Боковой амиотрофический склероз

Определение

Боковой амиотрофический склероз (БАС) - редкое идиопатическое нейродегенеративное прогрессирующее заболевание неизвестной этиологии, обусловленное избирательным поражением периферических двигательных нейронов передних рогов спинного мозга и двигательных ядер ствола мозга, а также корковых (центральных) мотонейронов и боковых столбов спинного мозга.

Классификация

Виды бокового амиотрофического склероза:

1)    Классический - ведёт к поражению как верхних, так и нижних мотонейронов. Этот тип встречается в 2/3 случаев заболевания;

2)    Первичный латеральный склероз – прогрессирующее неврологическое заболевание с преимущественным поражением верхних мотонейронов. Если в течение двух лет не присоединяется поражение нижних мотонейронов, то заболевание обычно остаётся в виде чистого поражения верхних мотонейронов. Это самый редкий тип бокового амиотрофического склероза.

3)    Прогрессирующий бульбарный паралич – состояние манифестирует с ограничения речи, жевания, глотания вследствие поражения нижних мотонейронов. Встречается в 25% случаев бокового амиотрофического склероза;

4)    Прогрессирующая мышечная атрофия – прогрессирующее неврологическое заболевание с преимущественным поражением нижних мотонейронов. Если в течение двух лет не присоединяется поражение верхних мотонейронов, то заболевание обычно остаётся в виде чистого поражения нижних мотонейронов.

5)    Семейная форма – прогрессирующее неврологическое заболевание, которое поражает более одного человека в семье и связано с развитием мутации в генах: С9orf72, SOD1, TARDB и FUS. Семейная форма является НАИБОЛЕЕ редким из всех остальных видов.

В отдельный вариант БАС выделяют синдромы "БАС-плюс", к которым относят:

  • БАС, сочетающийся с лобно-височной деменцией. Имеет чаще всего семейный характер и составляет 5-10% случаев заболевания.
  • БАС, сочетающийся с лобной деменцией и паркинсонизмом, и связанный с мутацией 17-й хромосомы.

Эпидемиология

Распространенность болезни в среднем составляет от 0,4 до 1,76 случаев на 100000 населения. Несколько чаще болеют мужчины. В типичных случаях заболевание имеет поздний дебют и начинается после 50-60 лет. Однако, встречаются случаи с дебютом до 50 и даже до 40 лет (5%), возможна более ранняя манифестация при ВИЧ-ассоциированном боковом амиотрофическом склерозе.. Крайне редка подростковая форма. В большинстве случаев заболевание носит спорадический характер. Семейные случаи БАС как с аутосомно-доминантным, так и с аутосомно-рецессивным типами наследования составляют 10%, их генетика чрезвычайно разнообразна.

Этиология

Этиология спорадических случаев остается невыясненной, вероятно они связаны с разнообразными, пока не выясненными, молекулярными дефектами. Нередко заболевание дебютирует спустя много лет в конечности, ранее подвергшейся травме или поражению электрическим током.

Патонегез

Патогенез болезни изучен недостаточно. Боковой амиотрофический склероз характеризуется дегенерацией как верхних, так и нижних мотонейронов, сопровождаясь астроцитарным глиозом. Гистопатология показывает внутриклеточные включения аномального интранейронального протеина TDP-43 внутри нейронов и глии при спорадической форме заболевания. Степень дегенерации кортикоспинального тракта варьируется на протяжении спинного мозга. На аутопсии поражение обычно распространяется от нижних отделов спинного мозга и проходит дальше продолговатого мозга. Далее дегенеративные изменения распространяются по пирамидным трактам ствола мозга, ножек мозга, задней части задней ножки внутренней капсулы и через лучистый венец доходит до моторной коры. У пациентов с ВИЧ инфекцией возможно появление симптомов бокового амиотрофического склероза, которые разрешаются при применении пациентом антиретровирусных препаратов. Гибель нейронов ЦНС связывают с нейротоксическим эффектом конформированной молекулы SOD1 («молодые» формы БАС), либо изменением прооксидантных особенностей биохимической среды мотонейронов, нарастающих в процессе естественно старения клеток на фоне имеющихся дефектов функций митохондрий, нарушений метаболизма глутатиона, эксайтотоксина глутамата и глутаматного транспорта. Конечным этапом во всех случаях является гибель мотонейронов по механизму апоптоза.

Рис. 1. Схематичное изображение левого кортикоспинального тракта.

Рис. 2. R2* в аксиальной реконструкции, гиперинтенсивный сигнал (широкие стрелки) в сером веществе прецентральной извилины (А). GRE в аксиальной реконструкции, гипоинтенсивный сигнал (широкие стрелки) в сером веществе прецентральной извилины (Б). Электронная микроскопия, выявляется аккумуляция железа в средних и глубоких слоях моторной коры (чёрные стрелки) с использованием окраски Perls’ DAB (В). Бледность миелита в подкорковых отделах прецентральной извилины (желтая стрелка) по сравнению с постцентральной извилиной (зелёная стрелка), окраска с использованием Luxol быстрый синий.

Клинические проявления

 
Ранние симптомы могут быть малозаметными и неспецифичными и часто пропускаются. Для бокового амиотрофического склероза характерно сочетанное поражение нижнего мотонейрона (периферического), что проявляется вялым параличом и такими признаками, как:

  • Мышечная слабость (парезы).
  • Гипорефлексия (снижение рефлексов).
  • Мышечные атрофии.
  • Фасцикуляции (спонтанные, быстрые, неритмичные сокращения пучков мышечных волокон).

И поражением верхнего мотонейрона (пирамидных путей и/или пирамидных клеток двигательной коры головного мозга), что проявляется спастическим параличом, и такими признаками, как:

 

  • Для БАС в большинстве случаев характерна асимметричность симптоматики.
  • В атрофированных или даже внешне интактных мышцах обнаруживаются фасцикуляции (мышечные подергивания), которые могут проявляться в локальной группе мышц или же быть распространенными.
  • В типичном случае начало заболевания с похудания мышц тенара одной из кистей с развитием слабости аддукции (приведения) и оппозиции большого пальца, (обычно асимметрично), что затрудняет схватывание большим и указательным пальцами и приводит к нарушениям тонкого моторного контроля в мышцах кисти. Больной ощущает затруднения при подбирании мелких предметов, при застегивании пуговиц, при письме.
  • Затем, по мере прогрессирования заболевания, в процесс вовлекаются мышцы предплечья, а кисть приобретает вид «когтистой лапы». Через несколько месяцев развивается сходное поражение другой руки. Атрофия, постепенно распространяясь, захватывает мышцы плеча и плечевого пояса.
  • Одновременно с этим или позже часто развивается поражение бульбарных мышц: фасцикуляции и атрофия языка, парез мягкого неба, атрофия мышц гортани и глотки, что проявляется в виде дизартрии (нарушения речи), дисфагии (нарушения глотания), слюнотечения. Мимические и жевательные мышцы обычно поражаются позже других групп мышц. По мере развития заболевания становится невозможным высовывание языка, надувание щек, вытягивание губ в трубочку. Иногда развивается слабость разгибателей головы, из-за чего больной не может держать голову прямо. При вовлечении в процесс диафрагмы наблюдается парадоксальное дыхание (на вдохе живот западает, на выдохе выпячивается).
  • На ногах обычно первыми атрофируются передняя и боковая группы мышц, что проявляется «свисающей стопой» и походкой типа «степпаж» (больной высоко поднимает ногу и выбрасывает ее вперед, резко опуская). Характерно, что мышечные атрофии имеют избирательный характер. На руках наблюдаются атрофии тенара, гипотенара, межкостных и дельтовидных мышц. На ногах вовлекаются мышцы, осуществляющие тыльное сгибание стопы. В бульбарной мускулатуре поражаются мышцы языка и мягкого неба.
  • Пирамидный синдром развивается, как правило, на ранней стадии БАС и проявляется оживлением сухожильных рефлексов. Вслед за этим нередко развивается нижний спастический парапарез. В руках повышение рефлексов сочетается с мышечными атрофиями, т.е. наблюдается сочетанное, одновременное поражение центральных (пирамидных) путей и периферического мотонейрона, что является характерным для БАС. Поверхностные брюшные рефлексы исчезают по мере прогрессирования процесса. Симптом Бабинского (при штриховом раздражении подошвы большой палец стопы разгибается, другие пальцы веерообразно расходятся и разгибаются) наблюдается в половине случаев заболевания.
  • Могут быть нарушения чувствительности. У 10% больных наблюдаются парестезии в дистальных отделах рук и ног. Боли, порою выраженные, обычно ночные, могут быть связаны с тугоподвижностью суставов, длительной неподвижностью, спазмами вследствие высокой спастичности, с крампи (болезненными мышечными спазмами), депрессией. Выпадения чувствительности не характерны.
  • Глазодвигательные нарушения не характерны и встречаются на терминальной стадии заболевания.
  • Нарушения функций тазовых органов не характерны, но в далеко зашедшей стадии может наблюдаться задержка или недержание мочи.
  • Умеренно выраженные когнитивные расстройства (снижение памяти и умственной работоспособности) проявляются у половины больных. У 5% больных развивается деменция лобного типа, которая может сочетаться с паркинсоническим синдромом.
  • Особенностью БАС является отсутствие пролежней даже у парализованных лежачих больных, что связано с изменением структуры коллагеновых волокон кожи.

Клиника основных форм заболевания

  • Шейно-грудная форма (50% случаев). Характерны атрофические и спастико-атрофические парезы рук и спастические парезы ног.
  • Бульбарная форма. Встречается в 25% случаев БАС. Преобладают бульбарные нарушения (паралич мягкого неба, языка, слабость жевательных мышц, нарушения речи, глотания, непрерывное истечение слюны, на поздних стадиях дыхательные расстройства), возможно присоединение псевдобульбарных проявлений в виде насильственного смеха и плача, оживления нижнечелюстного рефлекса. Позднее присоединяются признаки поражения конечностей. При этой форме самая короткая продолжительность жизни: больные умирают от бульбарных нарушений (вследствие аспирационной пневмонии, дыхательной недостаточности), при этом нередко оставаясь способны к самостоятельному передвижению.
  • Пояснично-крестцовая форма (20 – 25% случаев). Развиваются атрофические парезы ног при нерезко выраженных пирамидных симптомах. На поздних этапах вовлекаются мышцы рук и краниальная мускулатура.
  • Высокая (церебральная) форма (1 – 2%). Проявляется спастическим тетрапарезом (или нижним парапарезом), псевдобульбарным синдромом (насильственный смех и плач, оживление нижнечелюстного рефлекса) при минимальных признаках поражения периферических мотонейронов.

Диагностика

Критерии диагноза БАС Всемирной федерации неврологов (1998)

  • Поражение (дегенерация) нижнего мотонейрона, доказанное клинически, электрофизиологически или морфологически.
  • Поражение (дегенерация) верхнего мотонейрона по данным клинической картины.
  • Прогрессирующее развитие субъективных и объективных признаков заболевания на одном уровне поражения центральной нервной системы или распространение их на другие уровни, определяемое по данным анамнеза или обследования.

При этом необходимо исключить иные возможные причины дегенерации нижнего и верхнего мотонейронов.

Диагностические категории БАС

Клинически достоверный БАС диагностируется:

  • При наличии клинических признаков поражения верхнего мотонейрона (например, спастический парапарез) и нижнего мотонейрона на бульбарном и, как минимум, на двух спинальных уровнях (поражение рук, ног), или
  • При наличии клинических признаков поражения верхнего мотонейрона на двух спинальных уровнях и нижнего на трех спинальных уровнях.

Клинически вероятный БАС диагностируется:

  • При поражении верхнего и нижнего мотонейронов как минимум на двух уровнях центральной нервной системы, и
  • При наличии симптомов поражения верхнего мотонейрона выше уровней поражения нижнего мотонейрона.

Возможный БАС:

  • Симптомы нижнего мотонейрона плюс симптомы верхнего мотонейрона в 1 регионе тела, или
  • Симптомы верхнего мотонейрона в 2 или 3 регионах тела, такие как мономелический БАС (проявления БАС в одной конечности), прогрессирующий бульбарный паралич.
  • Подозрение на БАС:
  • При наличии симптомов поражения нижнего мотонейрона в 2 или 3 регионах, таких как прогрессирующая мышечная атрофия или другие двигательные симптомы.

При этом регионы тела подразделяются на орально-лицевой, брахиальный, круральный, торакальный и туловищный.

Диагноз БАС подтверждается признаками (критерии подтверждения БАС)

  • Фасцикуляциями в одной или более областях.
  • Сочетанием признаков бульбарного и псевдобульбарного паралича.
  • Быстрым прогрессированием с развитием летального исхода в течение нескольких лет.
  • Отсутствием глазодвигательных, тазовых, зрительных нарушений, выпадений чувствительности.
  • Немиотомным распределением мышечной слабости. Например, одновременное развитие слабости в двуглавой мышце плеча и дельтовидной мышце. Обе иннервируются одним спинномозговым сегментом, хотя и различными двигательными нервами.
  • Отсутствием признаков одновременного поражения верхнего и нижнего мотонейронов в одном спинномозговом сегменте.
  • Нерегиональным распределением мышечной слабости. Например, если сначала парез развился в правой руке, обычно в дальнейшем вовлекается в процесс правая нога или левая рука, но не левая нога.
  • Необычное течение заболевания во времени. Для БАС не характерно начало до 35 лет, продолжительность более 5 лет, отсутствие бульбарных нарушений после одного года болезни, указания на ремиссии.

КТ-семиотика

Серийные КТ-срезы могут демонстрировать прогрессирующую атрофию головного мозга. Сначала в области лобных, передних височных долей, затем в области прецентральной извилины, позже в области постцентральной извилины, передней поясной извилины, мозолистого тела и покрышки мозга.

МР-семиотика

В режиме Т1 изменений сигнала не определяется.

В режиме Т2, и, особенно, режиме T2-Flair может выявляться двустороннее слабое повышение сигнала от субкортикальных отделов белого вещества прецентральной извилины до задней ножки внутренней капсулы, с переходом на ножки мозга и мост. При поражении нижних мотонейронов вовлекаются передние ножки серого вещества спинного мозга с образованием симптома «глаз змеи». Указанные проявления дегенерации аксонов кортико-спинальных трактов на МРТ, как правило, носят симметричный или близкий к нему характер. При этом изменения сигнала больше выражены в семиовальных центрах, вентральнее «терминальных зон», имеющих в норме повышенный сигнал в режиме T2-Flair.

В далеко зашедших случаях изменения сигнала от кортико-спинальных путей могут определяться на уровне моста и продолговатого мозга. Также выявляется атрофия предцентральной извилины с расширением центральной борозды. Контрастное усиление не эффективно и не показано, за исключением случаев с наличием сочетанной патологии.

Рис. 3. Т2-ВИ во фронтальной реконструкции, гиперинтенсивный сигнал (синие стрелки) по ходу кортикоспинальных трактов (А). Т2-ВИ в аксиальной реконструкции, очаги гиперинтенсивного сигнала (белые стрелки) в задней ножке внутренней капсулы (Б).

Рис. 4. T2 Flair в аксиальной реконструкции, участки гипоинтенсивного сигнала (белые стрелки) в прецентральной извилине (А). GRE в аксиальной реконструкции, участки гипоинтенсивного сигнала (белые стрелки) в прецентральной извилине. R2* в аксиальной реконструкции, участки гиперинтенсивного сигнала (белые стрелки) в прецентральной извилине.

DWI: диффузионно-взвешенное МРТ не выявляет достоверных изменений при БАС.

МР-спектроскопия: используется для определения вовлечения верхних мотонейронов. Характерно уменьшение N-ацетиласпартат (NAA), соотношения NAA/Cr (креатин), NAA/Cho (холин) и NAA/(Cr+Cho) в моторной коре. МР-спектроскопия используется, как инструмент мониторирования течения болезни. Отмечается снижение соотношения NAA/Cr в семиовальных центрах, по данным некоторых исследователей эти изменений могут предшествовать изменениям сигнала по Т2 и T2-Flair. На поздних стадиях БАС, когда клинически диагноз не вызывает сомнений, на МРТ отчетливо определяется дегенерация пирамидных путей с изолированной атрофией предцентральных извилин.

Рис. 5.  МР-спектроскопия: Т1-ВИ в аксиальной реконструкции. PreCG – прецентральная извилина, PostCG – постцентральная извилина, IC – внутренняя капсула, OR – затылочная доля; в сравнении с затылочной долей определяется уменьшение N-ацетиласпартата и увеличение холина в остальных исследуемых регионах.

Функциональная МРТ: выявляется паттерн кортикальной реорганизации, увеличения активации контралатеральной сенсомоторной коры, дополнительной моторной области, базальный ганглиев и мозжечка во время моторных задач.

МР-тензометрия: определяются значительные изменения в параметрах диффузии на протяжении кортикоспинальных трактов. Наиболее частые находки: уменьшение фракционной анизотропии в кортикоспинальных трактах при дегенерации верхних мотонейронов, самое выраженное снижение фракционной анизотропии происходит в области задней ножки внутренней капсулы. Значения фракционной анизотропии коррелируют со степенью вовлечения верхних мотонейронов, а увеличение средней диффузионной способности с тяжестью заболевания. Средняя диффузионная способность положительно коррелирует с продолжительностью заболевания.

Рис. 6. МР-тензометрия во фронтальной реконструкции, нормальные кортикоспинальных тракты (А), истончение проекционных волокон (белая стрелка) левого кортикоспинального тракта (Б).

Рис. 7. МР-тензометрия в сагиттальной реконструкции, нормальные кортикоспинальных тракты (А), истончение проекционных волокон (желтые стрелки) кортикоспинального тракта у больного с боковым амиотрофическим склерозом (Б).

ПЭТ, ОФЭКТ: уменьшение регионального церебрального метаболизма, степень тяжести бокового амиотрофического склероза коррелирует со степенью снижения перфузии в сером веществе головного мозга.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз с БАС следует проводить при валлеровской дегенерации центральных мотонейронов и их аксонов в кортико-спинальном пути, описанной при черепно-мозговой и спинальной травме, в результате геморрагического инсульта, демиелинизирующего заболевания и др. При этом изменений сигнала наблюдается чаще в одном, контралатеральном гемипарезу, кортико-спинальном тракте и могут носить как восходящий, так и нисходящий характер.

Также БАС необходимо дифференцировать с такими заболеваниями как:

  • X-сцепленная адренолейкодистрофия
  • Аксональная нейропатия при болезни Лайма (Лайм-боррелиозе)
  • Болезнь Вильсона
  • Болезнь Крейцтфельдта-Якоба
  • Валлеровская дегенерация
  • Гипертрофическая дегенерация олив
  • Гипогликемическая кома
  • Глиома ствола головного мозга
  • Демиелинизирующие и воспалительные заболевания (рассеянный склероз, ОРЭМ, болезнь Бехчета, шейная миелопатия)
  • Диабетическая амиотрофия
  • Доброкачественные фасцикуляции, т.е. фасцикуляции, продолжающиеся годами без признаков поражения двигательной системы
  • Интоксикации свинцом, ртутью, марганцем
  • Краниовертебральные аномалии
  • Лимфома
  • Лучевая миопатия
  • Миастения
  • Мультифокальная моторная невропатия с блоками проведения
  • Недостаточность гексозаминидазы типа А у взрослых при ганглиозидозе GM2
  • Нейроинфекции (полиомиелит, бруцеллез, эпидемический энцефалит, клещевой энцефалит, нейросифилис, болезнь Лайма)
  • ОНМК
  • Опухоли краниовертебральной области и спинного мозга
  • Паранеопластический синдром, в частности при лимфогранулематозе
  • Первичный боковой склероз
  • Подострая комбинированная дегенерация спинного мозга при недостаточности витамина В12
  • Постполиомиелитический синдром
  • Прогрессирующие спинальные амиотрофии
  • Семейный спастический парапарез Штрюмпеля
  • Синдром БАС при парапротеинемии
  • Синдром Гийена-Барре
  • Синдром мальабсорбции
  • Сирингомиелия
  • Спондилогенная шейная миелопатия
  • Эндокринопатии (тиреотоксикоз, гиперпаратиреоз, диабетическая амиотрофия)

Также у совершенно здоровых людей могут появляться участки гиперинтенсивного МР-сигнала (3Т) в проекции кортикоспинальных трактов в любом возрасте, тем самым, имитируя боковой амиотрофический склероз.

 

 

 Рис. 8. БАС [10]. Серии аксиальных МР-томограмм в режимах Т2 (а, б) и FLAIR (в, г) выявляют двустороннее симметричное повышение МР-сигнала от кортико-спинальных трактов на уровне средний мозг-семиовальные центры. Изменения выявляются лучше в режиме FLAIR, более четко в коронарной проекции в этом режиме (д).

 

              

 

         

Рис. 9. БАС [10]. Сочетание БАС и шейном миелопатии. У пациента с доказанным БАС на основании клинических и ЭНМГ-критериев имеется грыжа диска С6-С6, вызывающая компрессию спинного мозга с развитием в нем миелопатического очага, определяемого на сагиттальных и аксиальных МРТ в режиме Т2 (а, б). При исследовании головного мозга четких изменений сигнала от кортико-спинальных трактов не определяется даже в режиме FLAIR (в, г), что однако не противоречит диагнозу.

     

Рис. 10. БАС, поздняя стадия [10]. Серия МР-томограмм в режиме FLAIR (а-г) выявляет выраженное повышение сигнала от кортико-спинальных трактов с двух сторон в проекции семиовальных центров и явления атрофии прецентральных извилин. Функциональная МРТ (д) указывает совпадение пятна активацмм движения правой кисти (двигательный центр кисти) с областью повышенного сигнала. МР-спектроскопия из пораженной зоны выявляет снижение соотношения NAA/Cr при отсутствии изменений других метаболитов, что свидетельствует о нейродегенеративнойм процессе (е).

Рис. 11. БАС [5]. Аксиальная томограмма в режиме Т2 у молодого пациента с БАС демонстрирует симметричное повышение МР-сигнала от кортикоспинальных трактов на уровне внутренней капсулы и ножек мозга (стрелки).

Рис. 12. БАС [5]. Коронарная и аксиальная томограммы в режиме Т2 демонстрируют симметричное повышение МР-сигнала от кортикоспинальных трактов на уровне ножек мозга (стрелки).

 

Рис. 12. БАС [11]. На аксиальных и коронарных томограмах в режиме Т2 и Flair отмечается двустороннее повышение МР-сигнала от кортикоспинальых трактов на уровне мост/предцентральные извилины

Пример описания

Описательная часть: Определяется повышение МРС в режимах Т2 и Т2 Flair по ходу обоих кортикоспинальных трактов от прецентральной извилины до ствола мозга, без признаков цитотоксического отека и масс-эффекта.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ: МР - картина характерна для бокового амиотрофического склероза.

Список используемой литературы

1)    Brain imaging with MRI and CT: an image pattern approach / [edited by] Zoran Rumboldt et al. 1st edition. Cambridge University Press, New York, 2012. – P. 415. ISBN: 978-0-521-11944-3.

2)    Diagnostic imaging. Brain / [edited by] A. Osborn, Karen L. Salzman, and Miral D. Jhaveri. 3rd edition. Elsevier. Philadelphia, 2016. – P.1213. ISBN: 978-0-323-37754-6.

3)    Magnetic resonance imaging of brain and spine / [edited by] Skott W. Atlas. 5th edition. Walters Kluwer. Philadelphia, 2017. – P.2257. ISBN: 978-1-469-87320-6.

4)    MR Neuroimaging: Brain, Spine, Peripheral Nerves / [edited by] Michael Forsting, Olav Jansen. 2nd edition. Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart, 2017. – P.582. ISBN: 978-3-13-202681-0.

5)    Osborn A.G. - Diagnostic imaging. Brain / Anne G. Osborn, Susan I. Blaser, Karen L. Salzman, Gregory L. Katzman, james Provenzale, Mauricio Castillo, Gary L. Hedlund, Anna Illner, H. Ric Harnsberger, James A. Cooper, BlaiseV. jones, Bronwyn E. Hamilton, Osborn’s brain / [edited by] A. Osborn. 2nd edition. Elsevier. Philadelphia, 2017. – P.1372. ISBN: 978-0-323-47776-5.

7)    Rowland LP. Различные формы болезней моторных нейронов В: Болезни моторных нейронов человека. Нью-Йорк: Ворон Пресс; 1982.

8)    Sach M et al: Diffusion tensor MRI of early upper motorneuron involvement in amyotrophic lateral sclerosis. Brain 127:340-350, 2004

9)    Боковой амиотрофический склероз. – 2018. - Электронный ресурс: сайт // URL: https://www.smed.ru/guides/44032 (15.03.18.)

10) Корниенко, В. Н. – Диагностическая нейрорадиология. Том 3 – В. Н. Корниенко, И. Н. Пронин/ Москва, 2009 – 463 с ил.

11) МРТ головного мозга - Боковой амиотрофический склероз/ Электронный ресурс: сайт Radiographia. - 24.05.2012. – URL: http://radiographia.ru/node/7248 (18.03.18.)

База исследований