ФИБРОЛАМЕЛЛЯРНАЯ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНАЯ КАРЦИНОМА

Определение

Фиброламеллярная гепатоцеллюлярная карцинома (ФлГК) – отдельный подтип (гистологический вариант) гепатоцеллюлярного рака (ГЦР) или карциномы (ГЦК), является редким первичным новообразованием печени.

Патогенез

В отличие от «классической» ГЦК, при которой часто наблюдаются цирротические изменения архитектуры ткани, ФлГК характеризуется разрастанием тонких ламеллярных пластинок, состоящих из коллагеновых волокон, пронизывающих структуру ткани печени (ламеллярный фиброз).

В течение многих лет предпринимались попытки идентифицировать надежные маркеры для выявления и дифференциальной диагностики ФлГК и определить причину возникновения опухолей у молодых пациентов. В 2014 г. при проведении полнотранскриптомного анализа образцов ФлГК был открыт химерный транскрипт DNAJB1­PRKACA, который образуется в результате делеции участка 19 хромосомы размером 400 тысяч пар нуклеотидов (т. п. н.) и приводит к слиянию двух генов. Эта перестройка изменяет биологические свойства исходных белков, является ключевым генетическим нарушением при формировании ФлГК и может рассматриваться в качестве перспективной мишени для разработки таргетных препаратов для терапии этой формы опухолей.

 

Эпидемиология

Фиброламеллярная карцинома выявляется преимущественно у детей, подростков и молодых взрослых (до 30–35 лет), не отягощенных другими заболеваниями, увеличивающими риск возникновения ГЦР (инфекции вирусами гепатитов В и С, цирроз, алкоголизм, действие гепатоканцерогенов, метаболические нарушения или другие хронические заболевания печени).

Визуализация

УЗИ, КТ, МРТ.

Клинические проявления

Пациенты часто испытывают боль в животе (21–74%), недомогание и потерю веса (25–30%), ощутимую массу живота или гепатомегалию (15–40%). Желтуха встречается реже и только у 2–5%. В редких случаях может проявляться гинекомастией, рецидивирующим тромбозом глубоких вен, синдромом Бадда-Киари, небактериальным тромботическим эндокардитом, молниеносной печеночной недостаточностью или энцефалопатией. Функциональные пробы печени могут быть нормальными или слегка повышенными.

Клинические проявления являются неспецифичными, чаще связанные с большим размером опухоли, при котором обычно диагностируется данная карцинома, которую можно пропальпировать у худых пациентов.  Чаще, клинические проявления вовсе отсутствуют, и обнаружение данной патологии является случайной находкой в связи с наличием сопутствующих патологий в анамнезе.

Лучевая диагностика

Патогномоничные признаки:

УЗ-семиотика:

Фиброламеллярные карциномы имеют неспецифические сонографические особенности и рассматриваются, как четко отграниченные массы переменной эхогенности. МСКТ или МРТ с контрастным усилением обычно требуются для дальнейшей дифференциальной диагностики.

Рис. 1. ФлГК у 23-летней женщины. На поперечном ультразвуковом изображении видно большое неоднородное гипоэхогенное повреждение (изогнутая стрелка) в печени. Гиперэхогенные включения в центре поражения (прямая стрелка) представляют собой центральный рубец.

 

КТ-семиотика:

На КТ ФлГК обычно присутствуют в виде крупных гетерогенных поражений (средний диаметр 13 см). Большинство из этих опухолей четко визуализируются и имеют неровный контур (некоторые, имеют нечеткие контуры). Опухоли преимущественно гиподенсны на "нативных" изображениях. Обычно наблюдается кальцификация (40–68%). Центральный звездчатый рубец обычно наблюдается в 65–70% случаев. Наличие центрального рубца не является патогномоничным для фиброламеллярной карциномы и отмечается при многих доброкачественных и злокачественных поражениях печени. Наличие кальцификации в центральном рубце является полезным диагностическим признаком. Может наблюдаться некроз опухоли, но внутриопухолевое кровоизлияние встречается редко.

После внутривенного введения йодсодержащего контрастного вещества, большинство ФлГК (94%) показывает гетерогенное усиление на артериальных фазовых изображениях. Неоднородность в усилении обусловлена ​​наличием крупных гиперваскулярных опухолевых клеток, расположенных вокруг гиповаскулярных фиброзных тяжей, а также наличием некроза опухоли и кистозной дегенерации. Однако характер усиления фиброламеллярной карциномы в портальной венозной и отсроченной фазах различен. На портальной венозной фазе примерно 50% фиброламеллярных карцином становятся изоденсными печени. Тем не менее, они также могут быть гиперденсными (36%) или гиподенсными (16%). На изображениях с задержкой фазы фиброламеллярные карциномы могут выглядеть также различно.

Усиление контраста в центральном рубце фиброламеллярной карциномы может быть переменным. Хотя в более ранних сообщениях предполагалось, что центральный рубец при фиброламеллярной карциноме не усиливается, последующие исследования показали, что отсроченное усиление центрального рубца может наблюдаться у 25–65% фиброламеллярных карцином. Следовательно, отсроченное усиление рубца не является патогномоничным для ФлГК и не должно использоваться в качестве дифференцирующего критерия с фокальной нодулярной гиперплазией. Считается, что причиной этого отсроченного усиления является наличие большего количества сосудов и клеточных тканей внутри рубца. Тромбоз воротной вены встречается редко при фиброламеллярной карциноме и встречается только в 5–10% случаев. Кроме того, билиарная обструкция также редко встречается.

Пример фиброламеллярной гепатоцеллюлярной карциномы у 18-летнего мужчины представлен на рис. 2, 3.

Рис. 2. а) на аксиальном "нативном" снимке КТ изображена большая гиподенсная масса (стрелка) в правой доле, с центральной кальцификацией (наконечник стрелки); б) аксиальное КТ-изображение в артериальной фазе показывает усиление гиперваскулярного кровотока в пределах массы (стрелка) и центральный рубец с низким сигналом (наконечник стрелки), содержащий центральную кальцификацию.

Рис. 3. а) аксиальная компьютерная томография в портальной венозной фазе показывает, что масса почти изоденсна (стрелка) неизмененной ткани печени, а центральный рубец (наконечник стрелки) остается гиподенсным; б) аксиальное КТ-изображение в замедленной фазе показывает, что масса слегка гиподенсна по сравнению с тканью печени.

тканью печени.

 

МР-семиотика:

При МРТ фиброламеллярная карцинома обычно гипоинтенсивна на T1-взвешенных изображениях и гиперинтенсивна на T2-взвешенных изображениях. Фиброзный центральный рубец обычно гипоинтенсивен как на T1-, так и на T2-ВИ. Эта особенность может помочь отличить фиброламеллярную карциному от фокальной нодулярной гиперплазии, потому что центральный рубец в последней - преимущественно гиперинтенсивный T2. Кальцификацию может быть трудно определить на МРТ. Характеристики усиления контрастности гадолиния фиброламеллярной карциномы имитируют закономерности, наблюдаемые на КТ, демонстрируя выраженное гетерогенное усиление в артериальной фазе и становление изоинтенсивным или гипоинтенсивным в портальную венозную фазу. Некоторые авторы сообщают, что фиброламеллярная карцинома не удерживает гепатобилиарные специфические контрастные агенты, такие как гадоксетат динатрия и гадопентетат димеглумин, на гепатобилиарной фазе, которые потенциально могут быть полезны для дифференциации фиброламеллярной карциномы от ФУГ. Взвешенные по диффузии изображения имеют тенденцию показывать ограниченную диффузию.

 

Фиброламеллярная гепатоцеллюлярная карцинома у мужчины 29 лет представлена на примере МРТ печени (рис. 4, 5).

Рис. 4. а) аксиальное T1-ВИ изображение показывает слегка гипоинтенсивную гетерогенную массу в печени (стрелка), содержащую T1-гипоинтенсивный центральный рубец (наконечник стрелки); б) Аксиальное Т2-ВИ изображение показывает, что опухоль (стрелка) имеет неоднородную высокую интенсивность сигнала. Центральный рубец гипоинтенсивен на T2-взвешенном изображении (наконечник стрелки).

Рис. 5. а) аксиальное, усиленное гадолинием T1-изображение, в артериальной фазе показывает неоднородное усиление в пределах опухолевой массы (стрелка). В центральном рубце (наконечник стрелки) улучшения не наблюдается; б) аксиальное, усиленное гадолинием T1-изображение, в артериальной фазе показывает, что опухоль (стрелка) умеренно гиперинтенсивна по сравнению с печенью. Частичное улучшение наблюдается в центральном рубце (наконечник стрелки), в отсроченной фазе наблюдается практически полное контрастирование центрального рубца.

 

Узловые и отдаленные метастазы

Узловые метастазы распространены при фиброламеллярной карциноме и встречаются в 50–65% случаев. Лимфаденопатия чаще всего наблюдается в области печени и гепатодуоденальной связки, но также может возникать в забрюшинном пространстве, тазе и средостении.

Отдаленные метастазы отмечены у 20–30% фиброламеллярных карцином. Общие места метастазирования включают легкие, брюшину и надпочечники; другие - включают средостение, кости, яичники и скелетную мышцу. Помимо узловых и отдаленных метастазов, наличие обструкции желчных путей, сосудистой инвазии являются другими факторами, связанными с худшим исходом.

Дифференциальный диагноз

Фокальная нодулярная гиперплазия печени, гепатоцеллюлярная карцинома, холангиоцеллюлярная карцинома, печеночная аденома, гиперваскулярные метастазы, гемангиома печени.

Дифференциально-диагностический ряд:

Поскольку фиброламеллярная ГЦК представляет собой гиперваскулярное поражение, другие очаговые гиперваскулярные поражения печени, такие как ФУГ, гемангиома, аденома печени и обычная ГЦК, являются основными дифференциальными диагнозами фиброламеллярной ГЦК, и их обычно можно дифференцировать с помощью визуализации и клинической корреляции.

Фокальная узловая гиперплазия (ФУГ) - кальцификация чрезвычайно редка при ФУГ, тогда как она часто наблюдается при фиброламеллярной ГЦК. При МРТ центральный рубец в ФУГ является преимущественно гиперинтенсивным T2, тогда как рубец в фиброламеллярной ГЦК обычно является гипоинтенсивным T2. Тем не менее, редко фиброламеллярная ГЦК может показать Т2-гиперинтенсивный рубец (особенно с очень сосудистым рубцом), и может потребоваться биопсия, если есть какие-либо сомнения в диагнозе [41]. Кроме того, ФУГ удерживает гепатотропный парамагнетик в гепатобилиарной фазе МРТ печени, тогда как об этом не сообщалось при фиброламеллярной ГЦК.

Гемангиома - Периферическое прерывистое узловое усиление контраста на артериальной фазе и постепенное центростремительное заполнение во время отсроченной фазы - характеристики гемангиомы. Об этом типе усиления не сообщалось при фиброламеллярном ГЦК. Кроме того, выраженная гиперинтенсивность на T2-взвешенных МР-изображениях является еще одной характерной особенностью гемангиомы.

Печеночная аденома. Аденомы обычно наблюдаются у молодых женщин, применяющих пероральную контрацепцию в анамнезе. Эти поражения показывают гомогенное гиперваскулярное усиление в артериальной фазе в отличие от гетерогенного артериального усиления, наблюдаемого в фиброламеллярной ГЦК. Кроме того, аденомы имеют тенденцию становиться изоинтенсивными к печени на последующих фазовых изображениях.

Гепатоцеллюлярный рак (карцинома) ГЦР (ГЦК): традиционные ГЦК преимущественно встречаются у пожилых пациентов с циррозом печени или хроническим заболеванием печени, тогда как фиброламеллярный ГЦР обычно встречается у молодых пациентов, у которых в анамнезе не было цирроза печени или хронического заболевания печени. На КТ и МРТ общепринятая ГЦК накапливает контраст на артериальной фазе и показывает вымывание на последующих фазах, тогда как фиброламеллярная ГЦК имеет тенденцию к гетерогенному накоплению на артериальной фазе и может быть гипо-, изоинтенсивной или даже гиперинтенсивной на последующих фазах. Более того, не сообщалось о наличии жира в фиброламеллярной ГЦК, в то время как он может наблюдаться в 10–40% обычной ГЦК. Следовательно, наличие включений жира внутри опухоли может быть другим полезным отличительным признаком между традиционным ГЦР и фиброламеллярной ГЦК. Тем не менее, часто бывает полезна клиническая корреляция, потому что обычная ГЦК, возникающая в нецирротической печени, обычно встречается в старшей возрастной группе (средний возраст 61 год), а уровень АФП в сыворотке обычно повышается (66%). Недавнее исследование показало, что у пациентов с хроническим гепатитом С может развиться обычная ГЦК при отсутствии фиброза или цирроза. Скиррозный ГЦР является еще одним дифференциальным диагнозом и обычно представляет собой плохо отграниченную опухоль, прилегающую к капсуле печени, что приводит к капсулярной ретракции. Эти опухоли демонстрируют периферическое гиперваскулярное усиление на артериальной фазе и длительное и замедленное усиление на поздних фазах. Хотя медицинская визуализация и клиническая корреляция могут помочь выявить фиброламеллярную ГЦК в большинстве случаев, для точного диагноза может потребоваться чрескожная биопсия.

 

Роль ядерной медицины изображений

Сообщалось, что визуализация в ядерной медицине иногда полезна для диагностики фиброламеллярной ГЦК. Как правило, фиброламеллярные ГЦР показывают повышенное поглощение 99m Tc-меченных эритроцитов во время артериальной фазы и вымываются на изображениях в отсроченную фазу. С появлением многофазной КТ и МРТ эти визуализирующие тесты в настоящее время не используются для диагностики фиброламеллярной ГЦК. Роль 18FFDG PET/CT в фиброламеллярной ГЦК не была полностью оценена. Ограниченное количество литературных сообщений предполагает, что метод ПЭТ/КТ может быть полезен при начальной стадии и при повторном обследовании для определения распространенности патологического процесса в повторяющихся случаях, но необходимы дальнейшие исследования, прежде чем ПЭТ/КТ можно будет регулярно использовать в клинической практике.

 

ПРОГНОЗ

К настоящему времени единственным эффективным способом лечения пациентов с ФлГК остается хирургическая гемигепатоэктомия. В литературе нет единого мнения относительно продолжительности жизни пациентов после хирургического лечения. Выживаемость пациентов с ФлГК выше, чем у пациентов с ГЦР, возникшим на фоне цирротического повреждения печени. Однако это не относится к случаям, не ассоциированным с действием основных факторов риска, приводящих к возникновению ГЦР. Считается, что более высокая выживаемость пациентов с ФлГК по сравнению с пациентами, страдающими гепатоцеллюлярным раком, связана с молодым возрастом и отсутствием значимых патологий печени.  С другой стороны, среди ФлГК встречаются высокоагрессивные, быстро метастазирующие опухоли, приводящие к летальному исходу в течение одного года даже после радикальной резекции.

Пример описания

Описательная часть. Печень расположена обычно, имеет четкие, ровные контуры. В паренхиме правой доли печени (на границе S… и S…) определяется образование (фокус) неоднородного незначительного повышения интенсивности МР-сигнала по Т2, нерезкого снижения по Т1, с относительно четкими и ровными контурами. Структура выявленного образования неоднородная за счет визуализации почти в центральных отделах мелкого достаточно четко очерченного включения (рубца) другой интенсивности МРС (умеренно гипоинтенсивного по Т2 и Т1).

После в/венного динамического контрастирования в артериальную фазу выявлено интенсивное, диффузно-неоднородное накопление контраста тканью образования (размеры по постконтрастным томограммам … см), с отсутствием контрастирования центрального включения (размеры … см). В отсроченную фазу отмечается удержание контрастного препарата тканью образования и постепенное накопление контраста в центральном включении.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: МР-картина новообразования правой доли печени (S), более специфична для фиброламеллярной карциномы, дифференцировать с фокальной узловой гиперплазией.

Рекомендовано морфологическое дообследование.

Список использованной литературы и источников

1. Американский журнал рентгенологии. 2014; 202: 544-552. 10,2214 / AJR.13.11117
2. https://radiopaedia.org/articles/fibrolamellar-hepatocellular-carcinoma Обращение к источнику 13.01.19 г
3. John R. Craig MD, PhD Robert L. Peters MD Hugh A. Edmondson MD Masao Omata MD, Fibrolamellar carcinoma of the liver: A tumor of adolescents and young adults with distinctive clinico‐pathologic features // Canсer – 1980, Volume 46, Issue 2 – p.372-379.
4. Шавочкина Д.А., Кустова И.Ф., Лазаревич Н.Л. Фиброламеллярная карцинома как отдельный подтип гепатоцеллюлярного рака: молекулярно-генетические особенности, диагностика, перспективы лечения. Злокачественные опухоли. 2017;(3):71-80.
5. Honeyman J.N., Simon E.P., Robine N. et al. Detection of a Recurrent DNAJB1-PRKACA Chimeric Transcript in Fibrolamellar Hepatocellular Carcinoma, Science, 2014, Vol. 343, p. 1010.

 

Автор: Шаповалова Маргарита Николаевна