Болезнь Краббе

Определение

Болезнь Краббе – прогрессирующая аутосомно-рецессивная дегенеративная лейкодистрофия, поражающая центральную и периферическую нервную систему.

Классификация

Формы:

1. Инфантильная: возникает в первую половину года жизни, самая частая и самая тяжелая форма;
2. Инфантильная с поздним началом: возникает в период 6 мес - 3 лет;
3. Ювенильная: проявляется от 3 до 15 лет;
4. Взрослая: развивается после 10 лет, в некоторых случаях возможна манифестация симптомов после 40 лет.

Патогенез

Болезнь возникает при дефиците энзима - галактоцереброзида бетта-галактозидазы. Происходит нарушение утилизации галактозы, что ведёт к накоплению психозина в больших многоядерных эпителиоидных клетках («глобоидных»). Психозин (аккумуляция которого в ~100 раз больше при болезни Краббе относительно нормальных значений) особенно токсичен для олигодендроцитов, в результате происходит выраженная деструкция олигодендроцитов, что обуславливает демиелинизацию. Психозин увеличивает AP-1 (стимулирует апоптоз) и понижает NF-kB (замедляет апоптоз).

Макроскопически в головном мозге происходит прогрессирующая потеря объёма головного мозга с истончением белого вещества, дилатацией желудочков и увеличением борозд. Наблюдаются изменения в перивентрикулярном белом веществе, субкортикальные U-волокна обычно сохранены. Зрительные и периферические нервы могут быть увеличены и фиброзированы.

Типичные гистопатологические находки включают в себя демиелинизацию и глиоз белого вещества с наличием «глобоидных» клеток. Электронная микроскопия показывает плотные кристаллоидные включения галактоцереброзида.

При генетическом картировании изменения выявляются в 14 паре хромосом (14q24.3 до 14q32.1).

Рис. 1. Гистологическое изображение. Кластеры глобоидных клеток (синие стрелки) в белом веществе головного мозга (А); микроскопическое изображение, изогнутые и прямые тубулярные включения (чёрные стрелки) в глобоидной клетке с кристаллоидной структурой на поперечных сечениях.

Эпидемиология

Глобоидно-клеточная лейкодистрофия является панэтническим заболеванием. Данные по соотношению заболеваемости мужчин и женщин разнятся от отсутствия преобладания до 80% случаев возникновения заболевания среди женщин. Встречается в 1 случае из 100 000 – 200 000 новорожденных в Европе и США. В 1 случае из 150 заболевание возникает спорадически. В Скандинавских странах преобладает инфантильная форма заболевания, без подтверждённых случаев инфантильной формы с поздним началом развития заболевания. И наоборот, в странах южной Европы чаще возникает инфантильная форма с поздним началом.

Визуализация

МСКТ, МРТ, МР – спектроскопия.

Клинические проявления

Клиническую картину инфантильной формы можно разделить на три стадии. Стадия I манифестирует обычно в первые шесть месяцев жизни ребёнка с появления повышенной раздражительности, эпизодических повышений температуры и гиперестезии к звуковым, тактильным и визуальным стимулам. Также проявляются сложности в питании и рвота. В некоторых случаях возникают судороги и периферическая нейропатия. Вторая стадия характеризуется быстрыми и выраженными психомоторными нарушениями, гипертонусом, судорогами, оптической атрофией. Третья стадия (терминальная) характеризуется тяжелыми нарушениями функционирования головного мозга и слепотой, летальный исход наступает в течение двух лет.

Случаи с поздним началом можно разделить на позднюю инфантильную, ювенильную и взрослую, манифестация заболевания у некоторых пациентов может проходить в возрасте 40 лет. Первые проявления поздней инфантильной формы схожи с теми, что наблюдаются при инфантильной форме. В группе ювенильной формы развивается потеря зрения, гемипарез, спастический парапарез или атаксия с наличием или отсутствием периферической нейропатии. У пациентов этой группы происходит быстрое развитие симптомов на ранних этапах с более медленным усилением симптомов в течение лет, скорость их развития также зависит от того, как рано было начато лечение стволовыми гематопоэтическими клетками. Подростки и взрослые пациенты могут иметь периферическую нейропатию с парестезиями и слабостью без снижения интеллекта на начальных этапах. Чаще появляются симптомы, схожие с наследственной спастической параплегией. Взрослая форма вследствие своей редкости может оставаться недиагностированной в течение многих лет.

Лучевая диагностика

КТ-семиотика

Симметричная гиперденсивность в таламусах, базальный ядрах, внутренней капсуле, кортикоспинальных трактах, лучистом венце и зубчатых ядрах мозжечка происходит вследствие инфильтрации глобоидными клетками и кальцификации. Выявляется гиподенсивность глубокого перивентрикулярного белого вещества. В поздних стадиях развиваются атрофический изменения.

Рис. 2. МСКТ в аксиальной реконструкции, определяется симметричная гиперденсивность таламусов (белые стрелки).

МРТ-семиотика

Т1-ВИ: визуализируется гипоинтенсивный сигнал от глубокого перивентрикулярного белого вещества, слабый гиперинтенсивный сигнал в таламусах и базальных ядрах. Происходит увеличение черепно-мозговых нервов, преимущественно зрительных, что является отличительной чертой заболевания.

Рис. 3. Т1-ВИ в аксиальной реконструкции, гипоинтенсивный сигнал в глубоком перивентрикулярном белом веществе головного мозга (широкие стрелки).

Рис. 4. Т1-ВИ в аксиальной реконструкции, определяется выраженный гипоинтенсивный сигнал от зубчатых ядер (белые стрелки) (А), гиперинтенсивный сигнал от обоих таламусов (чёрные стрелки) (Б).

Рис. 5. Т1-ВИ +С во фронтальной реконструкции, утолщение зрительных нервов (белые стрелки) без признаков патологического накопления контрастного препарата (А); Т1-ВИ в сагиттальной реконструкции, утолщение зрительного нерва (широкая стрелка) (Б).

Т2-ВИ: сливающиеся симметричные участки гиперинтенсивного сигнала от перивентрикулярного белого вещества, изменения начинаются в кортикоспинальных трактах и становятся диффузными с течением времени; области, прилежащие к U-волокнам сохранны. Выявляется гипоинтенсивность в области таламусов, кольцевидное повышение сигнала вокруг зубчатых ядер. При взрослой форме заболевания в патологический процесс часто вовлекается мозолистое тело. Болезнь Краббе является одной из немногих лейкодистрофий, при которых поражение мозжечка визуализируется в ранних стадиях.

Рис. 6. T2-ВИ в аксиальной реконструкции, выявляется симметричный гиперинтенсивный сигнал в области бледных шаров (узкие прямые стрелки), белого вещества островковых долей (изогнутые стрелки), валике мозолистого тела (широкая стрелка).

Рис. 7. Т2-ВИ в аксиальной реконструкции, пятнистый гиперинтенсивный сигнал в стволе и мозжечке (широкие стрелки), гипоинтенсивный (узкая стрелка) в мозжечке (А); симптом «гало» в виде гипер-/гипоинтенсивных участков (белые стрелки) в мозжечке (Б).

Рис. 8. T2-ВИ в аксиальной реконструкции, эволюция изменений у ребёнка с болезнью Краббе, мелкоточечный гиперинтенсивный сигнал (белая стрелка) в области левого кортикоспинального тракта в 14 месяцев жизни (А); гиперинтенсивные участки (белые стрелки) в области обоих кортикоспинальных трактов у того же пациента в 21 месяц жизни (Б).

T2 Flair: более четкая визуализация гиперинтенсивных участков белого вещества у детей в старшем возрасте.

Рис. 9. T2-Flair в аксиальной реконструкции, сливные, преимущественно симметричные гиперинтенсивные участки (чёрные стрелки) в белом веществе головного мозга (А); гиперинтенсивные участки (белые стрелки) вдоль кортикоспинальных трактов (Б).

Рис. 10. Т2-Flair в сагиттальной реконструкции, сливные гиперинтенсивные участки в стволе мозга и мозжечке (белые стрелки).

DWI: значения фракционной анизотропии в кортикоспинальных трактах значительно ниже у новорожденных с болезнью Краббе, чем в контрольной группе. Измерения относительной анизотропии выявляются в базальных ядрах, средних ножках мозжечка, внутренней капсуле, мозолистом теле, перивентрикулярном белом веществе. Значения относительной анизотропии после трансплантации стволовых клеток: пациенты не проходившие лечения < пациенты проходившие лечение < контрольная группа.

T1+C: возможно контрастное усиление черепно-мозговых нервов, нервных корешков спинного мозга на уровне поясничного отдела позвоночника.

МР-спектроскопия: при инфантильной форме происходит значимое увеличение холина, миоинозитола, умеренное уменьшение NAA (N-ацетилцистеина), умеренная аккумуляция лактата. При инфантильной – ювенильной форме: увеличение холина, миоинозитола, умеренное уменьшение NAA (N – ацетилцистеина). При взрослой форме: нерезкое увеличение холина и миоинозитола, значения могут быть близки к нормальным.

 

Рис. 11. МРС, измерения в зоне поражения у пациента с болезнью Краббе выявляют повышение уровня холина (изогнутая стрелка) и уменьшение NAA (прямая стрелка).

Дифференциальный диагноз

1. Нейрональный цероидный липофусциноз;
2. Болезнь Тея-Сакса;
3. Нейрофиброматоз 1 типа;
4. Метахроматическая лейкодистрофия;
5. X-сцепленная адренолейкодистрофия;
6. Болезнь Александера.

Пример описания

Описательная часть: В белом веществе теменных и дорзальных отделов лобных долей определяются крупные симметричные участки повышения МРС в режиме Т2, Т2 Flair неправильной формы, размерами около … см справа и … см слева, без признаков ограничения диффузии и патологического накопления контрастного препарата.

Визуализируются симметричные участки гиперинтенсивного сигнала по Т2, гипоинтенсивного по Т1 в области зубчатых ядер мозжечка, без перифокального отека, масс-эффекта, признаков ограничения диффузии и патологического накопления контрастного препарата.

Отмечается симметричное утолщение интракраниальных отделов зрительных нервов с обеих сторон диаметром до … см справа и … см слева, без признаков накопления контрастного препарата.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: МР-картина симметричных структурных изменений белого вещества теменных и дорзальных отделов лобных долей, области зубчатых ядер мозжечка, умеренное симметричное утолщение зрительных нервов (МР-семиотика характерна для болезни Краббе).

Список использованной литературы и источников

1. Development Neuropathology / [edited by] Homa Adle-Biassette, Brian N. Harding, Jeffrey A. Golden. 2^nd edition. John Wiley & Sons Ltd. Hoboken, NJ, 2018. – P. 546. ISBN: 9781119013099.
2. Diagnostic imaging. Brain / [edited by] A. Osborn, Karen L. Salzman, and Miral D. Jhaveri. 3^rd edition. Elsevier. Philadelphia, 2016. – P.1213. ISBN: 978-0-323-37754-6.
3. Diagnostic imaging: Pediatric Neurology / [edited by] A. James Barkovich, Bernadette L. Koch, and Kevin R. Moore 2^nd edition. Elsevier. Philadelphia, 2015. – P.1056. ISBN: 978-1-931884-85-3.
4. Magnetic resonance imaging of brain and spine / [edited by] Skott W. Atlas. 5^th edition. Walters Kluwer. Philadelphia, 2017. – P.2257. ISBN: 978-1-469-87320-6.
5. MR Neuroimaging: Brain, Spine, Peripheral Nerves / [edited by] Michael Forsting, Olav Jansen. 2^nd edition. Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart, 2017. – P.582. ISBN: 978-3-13-202681-0.
6. Osborn’s brain / [edited by] A. Osborn. 2^nd edition. Elsevier. Philadelphia, 2017. – P.1372. ISBN: 978-0-323-47776-5.
7. Pediatric neuroimaging / [edited by] A. James Barkovich, Charles Raybaud. 5^th edition. LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS, a WOLTERS KLUWER. Philadelphia, 2012. – P. 1125. ISBN: 978-1-60547-714-5.