Миеломная болезнь

Определение

Миеломная болезнь (болезнь Рустицкого-Калера, плазмоцитома, множественная миелома) – злокачественная пролиферация моноклональных плазмацитов с мультифокальной инфильтрацией костного мозга; заболевание из группы хронических миелобластных лейкозов с поражением лимфоплазмоцитарного ряда гемопоэза, приводящее к накоплению в крови аномальных однотипных иммуноглобулинов, нарушению гуморального иммунитета и разрушению костной ткани. Миеломная болезнь характеризуется низким пролиферативным потенциалом опухолевых клеток, поражающих преимущественно костный мозг и кости, реже - лимфоузлы и лимфоидную ткань кишечника, селезенку, почки и другие органы. Эта болезнь описана впервые в 1873 г. казанским патологоанатомом проф. О. А. Рустицким, а затем уже в 1887 г. Калером (Kahler).

Этиология

Идиопатическая. Факторы риска: ионизирующее излучение; воздействие пестицидов, гербицидов и диоксина; хроническая иммуностимуляция; аутоиммунные нарушения; ВИЧ, вирус простого герпеса. Источником опухолевого роста при множественной миеломе являются В-лимфоциты, так называемые клетки памяти. Интерлейкин-6 препятствует апоптозу, стимулируя тем самым пролиферацию клеток опухоли.

Эпидемиология

Множественная миелома является наиболее часто встречающейся первичной опухолью костей. На ее долю приходится 25% случаев биопсии костных новообразований и до 10 % случаев гемобластозов. Заболеваемость миеломной болезнью составляет в среднем 2-4 случая на 100 тыс. населения и увеличивается с возрастом. Болеют, как правило, пациенты старше 40 лет, дети – в крайне редких случаях. Миеломной болезни более подвержены представители негроидной расы и лица мужского пола.

Патогенез

Причины миеломной болезни не выяснены. Довольно часто определяются разнотипные хромосомные аберрации. Имеет место наследственная предрасположенность к развитию миеломной болезни. Подъем заболеваемости связан с влиянием радиоактивного облучения, химических и физических канцерогенов. Миеломная болезнь часто выявляется у людей, имеющих контакт с нефтепродуктами, а также у кожевенников, столяров, фермеров.

Перерождение клеток лимфоидного ростка в миелому начинается в процессе дифференцировки зрелых B-лимфоцитов на уровне проплазмоцитов и сопровождается стимуляцией определенного их клона. Ростовым фактором миеломных клеток служит интерлейкин-6. При миеломной болезни обнаруживаются плазмоциты различной степени зрелости с чертами атипизма, отличающиеся от нормальных большим размером (>40 мкм), бледной окраской, многоядерностью (нередко 3-5 ядер) и наличием нуклеол, бесконтрольным делением и длительным сроком жизни.

Разрастание миеломной ткани в костном мозге приводит к деструкции кроветворной ткани, угнетению нормальных ростков лимфо- и миелопоэза. В крови снижается количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Миеломные клетки не способны полноценно выполнять иммунную функцию из-за резкого снижения синтеза и быстрого разрушения нормальных антител. Факторы опухоли дезактивируют нейтрофилы, снижают уровень лизоцима, нарушают функции комплемента.

Локальная деструкция костей связана с замещением нормальной костной ткани пролиферирующими миеломными клетками и стимуляцией остеокластов цитокинами. Вокруг опухоли формируются очаги растворения костной ткани (остеолиза) без зон остеогенеза. Кости размягчаются, становятся ломкими, значительное количество кальция выходит в кровь. Парапротеины, поступая в кровяное русло, частично депонируются в различных органах (сердце, легких, ЖКТ, дерме, вокруг суставов) в виде амилоида.

Локализация

Наиболее часто множественная миелома поражает аксиальный скелет за счет высокого содержания в нем красного костного мозга. Характерная локализация опухолевого процесса – позвоночник, череп (в особенности нижняя челюсть), ключицы, лопатки, ребра. На втором месте по частоте поражения находятся длинные трубчатые кости. В 85% случаев компрессионные переломы тел позвонков формируются на уровне между Th6 и L4 позвонков. Размер очагов вариабелен.

Классификация

C анатомической, клинической и рентгенологической точек зрения миеломную болезнь Рустицкого разделяют на три типа или разновидности:

1) множественно-очаговая

2) диффузно-поротическая

3) изолированная

Схема морфологического стадирования множественной миеломы по Durie-Salmon основана на уровне гемоглобина и сывороточного кальция, числе костных очагов и объеме моноклонального белка.

1-я стадия: характеризуется низкой опухолевой массой.

2-я стадия: характеризуется средней опухолевой массой.

3-я стадия: характеризуется высокой опухолевой массой.

В каждой стадии дополнительно выделяют категории А (сывороточный креатинин менее 2мг/дл) и В (сывороточный креатинин более 2мг/дл).

Визуализация

Рентгенография, МРТ, КТ.

Клинические проявления

Клиническая картина довольно показательна. На первом месте (не реже чем в 75-90% всех случаев) стоят боли - оссалгии, как правило, сильные, мучительные, чаще всего периодически обостряющиеся и прогрессирующие, ревматоидного характера, локализирующиеся главным образом в тазу, крестцовой области, позвоночнике, в диафизах больших трубчатых костей.

Неврологические расстройства. Нередко на первый план выступает ранняя параплегия. Бывают и невритические, и радикулярные явления, как принято считать, токсической природы в результате действия специфического белка. Данный неопластический процесс может сопровождаться формированием POEMS синдрома, который объединяет полинейропатию, органомегалию, эндокринопатию, моноклональную гаммапатию и поражение кожи: энтезопатия дорзальных элементов грудопоясничного отдела; остеолитические очаги с периферическим остеосклерозом; склеротические очаги.

Особенно частым осложнением служат патологические переломы. Частота переломов составляет по литературным данным - в пределах от 20 до 80%. При резком движении, смехе, кашле, чихании, при утренней зарядке совершенно внезапно возникает чрезвычайно сильная, острейшая "кинжальная" локализированная боль, чаще всего в области какого-нибудь ребра или в спине. Тогда в анамнезе заболевания фигурирует весьма ценное диагностическое указание на начало злокачественного опухолевого процесса в определенный день и час.

Весьма частым проявлением множественных миелом служат почечные изменения. Это нефроз или интерстициальный процесс, вызывающий почечную недостаточность. Уровень глобулинов крови резко повышается, и, как правило, появляется особый белок в моче. Это уже давно известный, важный в клинической рентгенодиагностике, так называемый бенс-джонсовский (Веnсе-Jones) белок. Реакция Бенс-Джонса заключается в облаковидном помутнении мочи при нагревании ее до 45-60° из-за выпадения в осадок этой белковой субстанции, а при дальнейшем подъеме температуры до точки кипения белок вновь растворяется и моча опять становится прозрачной. Эта протеинурия имеет большое диагностическое значение, однако она далеко не всегда налицо. Подчас она является непостоянной, преходящей, временной, так что ее надо искать повторно. С другой стороны, она и не строго специфична для миеломной болезни, т. е. может в редких случаях бывать и при других глубоких поражениях скелета, сопровождающихся разрушением костного мозга.

Сравнительно часто развивается амилоидное перерождение внутренних органов - амилоидоз.

Вследствие вытеснения опухолевыми массами костного мозга возникает вторичное нарастающее малокровие - анемия, преимущественно изменения со стороны красной крови. В циркулирующей крови плазматические клетки обнаруживаются редко.

Биохимические нарушения: в активной фазе заболевания вследствие массивного разрушения костного вещества происходит, так же как при гиперпаратиреозе, мобилизация кальция с отрицательным кальциевым балансом и гиперкальциемией. Содержание фосфатазы в сыворотке крови не меняется.

Болезнь обычно быстро нарастает и ведет к кахексии. Смерть наступает иногда в несколько месяцев. Но наряду с такими бурно прогрессирующими, наблюдаются и более редкие, относительно длительно (2-3 года) протекающие случаи.

Метастазы злокачественной опухоли поражают главным образом ретикуло-эндотелиальный аппарат - селезенку, печень, лимфатические узлы. Метастазы в легких встречаются при миеломной болезни редко.

В 20% случаев на ранних стадиях болезнь протекает бессимптомно.

Лучевая диагностика

Клинически опухоли не прощупываются, и обыкновенно множественные миеломы распознаются плохо и поздно. Самым важным для распознавания этого 1 типа миеломной болезни является рентгенологическое исследование. Данные этого исследования, хотя и не патогномоничны, но тем не менее имеют большое практическое диагностическое значение.

Рентгеносемиотика: Рентгенологическая картина представляется весьма своеобразной. Отдельные опухолевые узлы, быстро растущие, имеют всегда округлую, шаровидную или слегка овальную форму. Исходя из костного мозга, миеломные шары разрушают губчатую костную ткань, а также ведут к рассасыванию и исчезновению внутренних слоев коркового компактного костного вещества. Таким образом, на рентгенограммах пораженные кости оказываются как бы продырявленными множеством округлых дефектов диаметром от нескольких миллиметров до 1-2-3 см (80%). В редких случаях отдельные деструктивные очаги могут иметь еще большую величину. Очаги разрушения обыкновенно остаются изолированными и лишь при большом их числе сливаются друг с другом, но таким образом, что очертания каждого отдельного очага не теряются. Обычно при малых размерах очагов их бывает очень много, при больших - число очагов более ограничено. Характерным рентгенологичеcким симптомом множественных миелом служит резкая контурированность каждого отдельного дефекта, который представляется как бы выбитым из кости острым пробойником - – «симптом пробойника». Реактивных изменений со стороны соседних тканей, как остеосклероза или периостита, никогда не бывает. Отдельные узлы никогда при естественном течении заболевания, т. е. без терапевтического воздействия, не обызвествляются, дефекты не заполняются костным веществом. Типичное изображение черепа: «соль с перцем» (множественные, относительно сходной формы остеолитические поражения). В 1% случаев очаги миеломы имеют вид остеосклеротических.

Диффузная остеопения (85%). В длинных трубчатых костях корковый слой изнутри истончается, костномозговая полость при густом расположении крупных шаров расширяется. Типичным признаком миеломы является шероховатость эндоста. В тяжелых случаях истончение коркового слоя достигает крайней степени, причем истончение это происходит неравномерно. На месте более крупных поверхностных узлов кость слегка раздается и утолщается; наружные контуры кости, оставаясь в общем гладкими, приобретают несколько волнистый ход. Приходится наблюдать мелкие узелки и в толще самого коркового слоя. Прободение и полное исчезновение компактного вещества на месте узла, однако, встречается редко. Естественно, что кости становятся чрезвычайно бедны костными элементами и, следовательно, прозрачными на снимках. Патологические надломы и полные переломы со значительным смещением отломков и деформациями до рентгенологического контроля обычно просматриваются. Особенно часты переломы ребер и бедер. В результате многочисленных переломов и перестройки костей туловища грудная клетка может в тяжелых случаях обрушиться и осесть на таз, грудина изгибается под углом вперед, и скелет туловища меняется так же, как при остеомаляции и обезображивающей остеодистрофии. Тела позвонков уплощаются, развивается платиспондилия, они приобретают форму "рыбьих позвонков", едва выступающих полупрозрачными двояковогнутыми тенями среди истонченных до крайности или полностью разрушенных межпозвонковых хрящевых дисков. На фоне множественной миеломы нередко формируются компрессионные переломы тел позвонков. К этому присоединяются еще сильнейшие искривления позвоночного столба, обычно кифозы; рост больного значительно уменьшается.

К очагам костной деструкции прилежат мягкотканные компоненты опухоли. Плазмоцитома представляет собой одиночный очаг, может достигать крупных размеров; может расти экспансивно; нередко содержит перегородки.

Длинные трубчатые кости большей частью не сгибаются.

        

Рис 1. Рентгенография черепа в боковой и прямой проекции. Множественные четко определяемые остеолитические поражения в своде черепа [1].

Рис. 2. Рентгенограмма шейного отдела в боковой проекции. Миеломная болезнь. Определяется нарушение статики в виде угловой деформации на уровне С3 позвонка. Тело С3 позвонка не прослеживается (стрелка). Участки деструкции определяются в нижних суставных отростках С3 позвонка [6].

Рис 3. Рентгенография костей таза и тазобедренных суставов в прямой проекции у больного миеломной болезнью. Множественные четко определяемые остеолитические очаговые поражения костей уровня визуализации [1].

КТ-семиотика:

• Демонстрирует распространенность деструкции кости (множественные остеолитические очаги)

Оценка риска переломов: для миеломной болезни характерна деструкция тел позвонков с формированием патологических переломов. В данном случае рекомендуется выполнение мультиспиральной КТ с построением многоплоскостных реконструкций. Характерными признаками множественной миеломы являются кортикальная деструкция, экстраоссальный мягкотканный компонент и нестабильность в пораженном сегменте.

• МСКТ всего тела с низкодозированным протоколом (120 кВ, 100 мАс) замещает обычное рентгенологическое исследование всего скелета, учитывая более высокую чувствительность в определении остеолитических поражений.

Рис. 4. КТ. Множественная миелома грудного и пояснично-крестцового отделов позвоночника. Определяются множественные участки деструкции, истончение кортикального слоя тел позвонков, дужек, поперечных, остистых отростков и ребер с наличием мягкотканных компонентов в телах позвонков [6].

Рис. 5. РКТ таза у больного миеломной болезнью. Множественные четко определяемые остеолитические очаговые поражения костей таза уровня визуализации.

МРТ-семиотика:

• В ряде случав МРТ при множественной миеломе не позволяет выявить патологических изменений.
• Наиболее чувствительное исследование для изображения поражения костного мозга
• Диффузная инфильтрация костного мозга. При этом желтый костный мозг в телах позвонков тотально замещается миеломным инфильтратом. Определяется диффузное снижение интенсивности МР-сигнала на Т1-взвешенной последовательности с повышением интенсивности МР-сигнала после введения контрастного вещества, обычно увеличение интенсивности МР-сигнала в последовательностях с подавлением МР-сигнала от жировой ткани (например, STIR)
• Очаговое поражение костного мозга. Неоднородная структура за счет множественных гипоинтенсивных (на Т1-взвешенном изображении) и гиперинтенсивных (в последовательностях с подавлением МР-сигнала от жировой ткани и после в/в введения контрастного вещества) очагов
• Низкий уровень инфильтрации и диффузная структура поражения (более 20% плазматических клеток в костном мозге): интенсивность сигнала соответствует нормальному костному мозгу (гиперинтенсивный на Т1 -взвешенном изображении и гипоинтенсивный в последовательностях с подавлением МР-сигнала от жировой ткани)
• Осложнения: патологические переломы, околокостный компонент опухоли, сдавление спинного мозга, компрессионная миелопатия
• При возможности - МРТ всего тела для оценки состояния костного мозга.
• Динамика процесса на фоне лечения. Регресс патологических изменений. Сохранение патологических очагов без контрастного усиления или с периферическим накоплением контрастного препарата. Конверсия диффузной инфильтрации в очаговую или смешанную.
• В вопросах стадирования миеломной болезни МРТ и спиральная КТ обладают большей чувствительностью, чем традиционная рентгенография и сцинтиграфия скелета. Для первичного установления стадии опухолевого процесса показано выполнение последовательно МРТ и КТ.

Данные радионуклидных методов

• Сцинтиграфия. Как правило, при миеломной болезни сцинтиграфия демонстрирует отрицательные результаты. Данный метод позволяет выявить лишь 10% очагов. Очаги патологической инфильтрации выглядят холодными.
• ПЭТ. Очаги инфильтрации при миеломной болезни характеризуются метаболической активностью ПЭТ позволяет выполнять мониторинг ответа опухоли на проводимое лечение.

Рис. 6. МРТ головного мозга больного с миеломной болезнью. Т1-sag, Т2-Cor. Очаги патологической инфильтрации костного мозга костей свода черепа.

Рис 7. МРТ шейного и грудного отдела позвоночника у больного миеломной болезнью. Т2-stir sag. Определяются множественные очаги с гиперинтенсивным сигналом в последовательности STIR. Патологическая компрессионно-литическая деструкция тела Th4 позвонка.

Рис 8. МРТ грудного отдела позвоночника у больного миеломной болезнью. Т1 и Т2 sag. Определяются множественные очаги патологической инфильтрации костного мозга с гипоинтенсивным сигналом в последовательности Т1 и Т2 ВИ. Компрессионно-литические изменения тела Th9 позвонка. Многие позвонки приобретают форму "рыбьих позвонков" .

Рис. 9. МРТ. Миеломная болезнь. Определяются множественные участки деструкции ребер, тел позвонков, дужек, поперечных и остистых отростков с множественными патологическими компрессионными переломами тел позвонков. Выявляется очаг поражение L4 позвонка с наличием паравертебрального мягкотканного компонента (пунктирная стрелка).

Дифференциальный диагноз

1. Остеолитические костные метастазы. При метастазах поражение дорзальных элементов позвонков развивается раньше, чем при миеломной болезни. При сцинтиграфии для метастазов характерно повышенное накопление радионуклида. Нижняя челюсть часто поражается при миеломе и редко – при метастазах. Отсутствует моноклональная гаммапатия и белок Бенс-Джонса в моче.
2. Остеопороз. Не сопровождается изменениями эндоста. Не проявляется в виде дискретных очагов в телах позвонков. Дифференцировать диффузную инфильтрацию при миеломной болезни от остеопороза нередко не представляется возможным.
3. Гиперплазия костного мозга. Диффузное или мелкопятнистое понижение интенсивности МР-сигнала от костного мозга на Т1. В отличие от множественной миеломы не проявляется дискретными очагами в телах позвонков. При гиперплазии костный мозг не накапливает контрастный препарат.
4. Компрессионный перелом позвонка при остеопорозе
5. Агрессивная гемангиома

Пример описания

Описательная часть: Выявлено изменение интенсивности МР сигнала костного мозга практически от всех позвонков исследуемой области с распространением деструкции на все структуры позвонков (преимущественно дуги и отростки справа тел L1-L4 позвонков). Аналогичные очаги выявлены в боковых массах крестца и видимых отделах крыльев подвздошных костей. Определяются признаки компрессионно-литических изменений тела L3 позвонка (структурно соответствует патологическому компрессионному перелому) с максимальным снижением высоты тела в средних отделах, с незначительным увеличением сагиттального размера вентрально.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: МР картина патологической компрессионно-литической деструкции тела L3 позвонка; мультифокального поражения позвонков, тел, дуг и суставных отростков исследуемой области, крестца, крыльев подвздошных костей (признаки соответствуют патологической инфильтрации костного мозга - более вероятно проявление множественной миеломы; дифференцировать с изменениями депозитарного, mts генеза).

Список использованной литературы и источников

1. Mieloma [Электронный ресурс] - Режим доступа: https://radiopaedia.org/search?page=1&q=mieloma&utf8 - Обращение к источнику: 05.07.2018 г
2. Лучевая диагностика. Костно-мышечная система / М.Райзер, А.Баур-Мельник, К.Гласер/ Под ред. Н.Б. Петровой.- Москва “МЕДпресс-информ”, 2011 - с.74-77
3. Лучевая диагностика. Позвоночник / Г.Имхов и соавт.; пер. с англ. - Москва “МЕДпресс-информ”, 2011 - с.232-235
4. Миеломная болезнь [Электронный ресурс] – Режим доступа: http://www.krasotaimedicina.ru/diseases/hematologic/multiple-myeloma - Обращение к источнику: 05.07.2018 г.
5. Рейнберг С.А. Рентгенодиагностика заболеваний костей и суставов. – М.: Медицина, 1964.
6. Труфанов Г. Е. Лучевая диагностика опухолей и опухолевидных заболеваний позвоночника и спинного мозга/ Г. Е. Труфанов, Т. Е. Рамешвили, Н. И. Дергунова. – СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2011 – 384 с.

Авторы: Екатерина Болховитина и Елизавета Дронова.