Комплекс туберозного склероза

Определение

Комплекс туберозного склероза (синдром Бурневилля-Прингла) – это нейрокожный синдром, характеризующийся формированием незлокачественных гамартом и неопластических поражений головного мозга, сердца, кожи, почек, легких и других органов.

Классификация

1. Установленный диагноз КТС – 2 больших признака или 1 большой и 2 малых признака;
2. Возможный – 1 большой и 1 малый признак;
3. Предположительный – 1 большой или ≥ 2 малых признака.

Критерии диагноза туберозного склероза:

• • • Большие признаки:
    • Ангиофибромы лица (75%) или фиброзные бляшки на лбу (15-20%);
    • Нетравматические околоногтевые фибромы (15%);
    • Более трех гипопигментных пятен (97%);
    • Участок «шагреневой кожи» (45-50%);
    • Множественные гамартомы сетчатки (15%);
    • Наличие корковых бугорков (95%);
    • Субэпендимальные узлы (98%);
    • Гигантоклеточная астроцитома (15%)
    • Рабдомиомы сердца множественные или одиночные (50%);
    • Лимфангиолейомиомиоматоз легких (1-3%);
    • Ангиомиолипомы почек (50%).
    • Малые признаки:
• Многочисленные углубления в эмали зубов (30%);
• Фибромы десен (70%);
• Гамартоматозные ректальные полипы (70-80%);
• Костные кисты (40%);
• Миграционные тракты (~100%);
• Гамартомы внутренних органов (40-50%);
• Ахроматический участок сетчатой оболочки глаза (35%);
• Конфетти-подобные кожные макулы (2-3%)
• Множественные кисты почек (10-20%).

Патогенез

Около 50% случаев заболевания являются врожденными с аутосомно-доминантным паттерном в остальной половине являются мутациями de novo. При комплексе туберозного склероза возникает мутации или делеции в двух различных генах TSC1 и TSC2. Мутации в гене TSC2 встречаются в 5 раз чаще чем мутации в гене TSC1. Существует 4 патологических проявления в головном мозге данного заболевания, такие как кортикальные бугорки, субэпиндимальные узлы, поражения белого вещества головного мозга и субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы (СЭГА).

 

Рис. 1. Схематичное изображение в аксиальной плоскости: определяются кортикальные/ субкортикальные бугорки (узкая черная стрелка), линии радиальной миграции (изогнутая стрелка), субэпендимальные узлы (черные широкие стрелки), гигантоклеточная астроцитома в области левого отверстия Монро (белая широкая стрелка).

Кортикальные бугорки являются глионевральными гамартомами, которые обнаруживаются в 90% случаев. Микроскопически кортикальные бугорки состоят из гигантских клеток и дисморфических нейронов с зонами глиоза, неупорядоченного миелина и разрушенных слоев. Баллонные клетки схожие с теми что выявляются при фокальной кортикальной дисплазии типа IIb выявляются также при КТС. Бугорки не подвергаются злокачественной трансформации.

Рис. 2. Изображение макроскопического препарата в аксиальной плоскости: определяются участки утолщения извилин (стрелки) соответствующие кортикальным бугоркам (А). Макроскопическое изображение в коронарной плоскости головного мозга с наличием КТС, снижение четкости перехода между серым и белым веществом (стрелка), что является характерным для кортикального бугорка (Б).

Рис. 3. Изображение иммуногистохимического исследования: выявляются «баллонные клетки» (стрелка) и дисморфичные нейроны (головки стрелок).

Субэпендимальные узлы локализуются непосредственно у эпендимального слоя боковых желудочков вдоль тела хвостатого ядра. Являются вытянутыми, округлыми гамартомоподобными поражениями, которые часто кальцифицируются с течением времени. Субэпендимальные узлы которые располагаются около отверстий Монро могут быть подвержены неопластической трансформации с образованием субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом.

Рис. 4. Макроскопическое изображение в аксиальной плоскости: определяются множественные субэпендимальные узлы (стрелки) в боковых желудочках (А); Изображение макроскопического препарата в коронарной плоскости, выявляются субэпендимльные узлы (головки стрелок) с наличием мелких кальцинатов (Б).

Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы выявляются преимущественно при наличии у пациента КТС и встречаются в 6-9% случаев заболевания. Макроскопически представляют собой хорошо отграниченное солидное внутрижелудочковое образование, локализованное в области отверстий Монро. Относится к образованиями 1 степени по ВОЗ которые часто вызывают обструктивную гидроцефалию. В большинстве случаев образование локализуется унилатерально, в 10-15% случаев билатерально. Относительно часто выявляются внутриопухолевые кальцинаты, но некротические изменения встречаются редко. СЭГА могут возникать в любом возрасте, но более часто в возрасте 5-19 лет.

Рис. 5. Изображение макроскопического препарата в аксиальной плоскости: выявляется крупная субэппендимальная гигантоклеточная астроцитома (стрелки) с наличием на уровне среза кортикального бугорка (широкая стрелка).

Поражения белого вещества распространены у пациентов с комплексом туберозного склероза и представляют собой участки дисморфичных нейронов и баллонных клеток в субкортикальном белом веществе и/или в виде радиальных линий, распространяющихся от эпендимального слоя боковых желудочков до кортикального слоя, эти радиально расположенные линии часто оканчиваются в кортикальных бугорках.

Паренхиматозные кисты в головном мозге являются кистоподобными структурами в гемисферах головного мозга с частотой встречаемости по данным разных источников в области 10-15%. Гистологические особенности данных образований не известны, но предполагается их доброкачественный характер. Наиболее часто кисты располагаются перивентрикулярно, но могут возникать в любых областях белого вещества. Клиническое значение неизвестно. Они могут расти медленно без злокачественной трансформации или значимого масс-эффекта.

Поражения мозжечка встречаются при КТС реже чем поражения в полушариях головного мозга и встречаются в 15% случаев. Пациенты с наличием изменений в мозжечке чаще имеют симптоматику аутизма, чем без него. Гистопатологически изменения в задней черепной ямке схожи с теми, что наблюдаются в головном мозге и представлены кортикальными бугорками, гетеротопическими кластерами в белом веществе и, в том числе, субэпендимальными гамартомами.

Сосудистые поражения встречаются редко при КТС и представлены аневризмами артерий почек, печени, аорты, подвздошных сосудов и дистальных отделов конечностей. Точный патогенез не известен, однако предполагается нарушение функционирования медии сосудов за счет дефицита и фрагментации эластических волокон. Очень редко поражаются сосуды головного мозга и в половине случаев вовлекается внутренние сонные артерии или передние мозговые артерии.

Эпидемиология

Комплекс туберозного склероза является вторым самым частым врожденным факоматозом с частотой около 1:6000 новорожденных. В около 80% случаев заболевание устанавливается в возрасте до 10 лет. В 20-30% случаев заболевание ставится в возрасте до 5 лет в тех случаях, когда у детей развиваются спазмы с семейным анамнезом заболевания. Пациентам с мутацией TSC2 диагноз устанавливается в среднем на 9 лет раньше, чем пациентам с мутацией TSC1.

 

Визуализация

КТ, МРТ.

Клинические проявления

Клинически установить диагноз комплекса туберозного склероза проблематично вследствие того, что кожные проявления зависят от возраста и могут не проявляться до позднего детского возраста в отсутствие других проявлений. Классическая триада состоит из лицевых ангиофибром, судорог и отставания в умственном развитии которая встречается только у 30% пациентов. Спазмы и судороги могут переходить в генерализованную эпилепсию (~60%), парциальную эпилепсию (~20%) или смешанную парциальную и генерализованную эпилепсию (~20%). Частота возникновения судорог обычно уменьшается с возрастом. Частота развития когнитивных нарушений составляет около 50%. Остальные клинические проявления разделяются на большие и малые из суммы которых делается вывод о вероятности диагноза.

Лучевая диагностика

КТ-семиотика

Субэпендимальные узлы представлены гиперденсивными округлыми участками неправильной формы за счет неравномерной кальцификации усиливающейся с возрастом и расположенными вдоль стенок желудочковой системы. В раннем возрасте бугорки представлены участками сниженной плотности в области коры и субкортикальных отделах с возможным наличием кальцинатов, с возрастом становятся изоденсивными с наличием кальцинатов в 50% в возрасте 10 лет. В случае увеличения субэпендимальных узлов в области отверстий Монро (по данным некоторых исследований рост узла между двумя исследованиями должен быть более 20%, по другим данным размер должен составлять более 1,2 см), а также усиления накопления контрастного препарата следует предположить наличие СЭГА. Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы представлены образованиями смешанной плотности с наличием кальцинатов, редко выявляются кровоизлияния в структуре образования. Вентрикуломегалия встречается также без признаков наличия СЭГА.

Рис. 6. МСКТ в аксиальной реконструкции: визуализируется типичная кальцификация, характерная для субэпендимальных узлов (стрелки) в области отверстий Монро (А); гиперденсивные субэпендимальные узлы в стенках боковых желудочков (узкие стрелки), гиподенсивный участок в левой лобной доле (широкая стрелка), характерный для поражения белого вещества при комплексе туберозного склероза (Б); В области левого отверстия Монро определяется кальцифицированная субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома (стрелка) (В).

МРТ-семиотика

Т1-ВИ: кортикальные/субкортикальные бугорки гиперинтенсивные в младенческом возрасте и могут иметь различный МРС после миелинизации, чаще изоинтенсивный, сигнал может увеличиваться в случае появления кальцинатов. Субэпендимальные узлы имеют гиперинтенсивный сигнал при немиелинизированном белом веществе, затем становятся изоинтенсивными в после миелинизации белого вещества, сигнал вновь повышается в случае появления в их структуре кальцинатов. Участки поражения белого вещества располагающиеся радиально от тел боковых желудочков до кортикальных бугорков имеют гиперинтенсивный сигнал в головном мозге с неоконченными процессами миелинизации.

Рис. 7. T1-ВИ в аксиальной реконструкции: определяется гиперинтенсивный субэпендимальный узел (головка стрелки) вдоль тела правого бокового желудочка, множественные гиперинтенсивные поражения (стрелки) в глубоком сером веществе и субкортикальных областях (А); выявляются множественные изо- гиперинтенсивные субэпендимальные узлы (изогнутые стрелки), участок нарушенной дифференцировки серого и белого вещества (узкая стрелка), а так же изоинтенсивная субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома (широкая стрелка) (Б).

Т2-ВИ: возможен различный МР сигнал в зависимости от степени миелинизации белого вещества, гипоинтенсивный у детей раннего возраста, у детей старшего возраста и взрослых сигнал смешанный, изоинтенсивный в коре и гиперинтенсивный в более глубоких областях. Субэпендимальные узлы имеют гипоинтенсивный сигнал на фоне немиелинизированного белого вещества, изоинтенсивный при оконченных процессах миелинизации, становятся гипоинтенсивными при появлении в их структуре кальцинатов. Участки поражения белого вещества, которые четко выявляются в режиме Т1 до окончания миелинизации белого вещества становятся гиперинтенсивными в режиме Т2 после их окончания и сохраняют МР семиотику в старшей возрастной группе.

Рис. 8. Т2-ВИ в аксиальной реконструкции: наблюдаются множественные гипоинтенсивные субэпендимальные узелки (изогнутые стрелки) и смешанная по сигнальным характеристикам субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома (широкая стрелка) (А); выявляются множественные гиперинтенсивные участки белого вещества в области кортикальных бугорков (стрелки) (Б).

Рис. 9. Т2-ВИ в аксиальной реконструкции: наблюдаются участки линейной и неправильной формы в белом веществе головного мозга (прямые стрелки) расположенные в области кортикальных бугорков (изогнутые стрелки), в области правого отверстия Монро выявляется изо- гиперинтенсивная гигантоклеточная астроцитома (широкая стрелка) (А); множественные гиперинтесивные участки в субкортикальных областях латеральных отделов церебеллярных гемисфер (большие белые стрелки), в поверхностных отделах коры определяются зоны гипоинтенсивного сигнала вследствие минерализации (маленькие белые стрелки), прилежащие субарахноидальные пространства расширены вследствие дегенеративных изменений спровоцированных кортикальными бугорками (широкие белые стрелки) (Б).

Рис. 10. МРТ в коронарной плоскости через теменные доли мозга плода и грудную клетку: определяется бугорок в левой теменной доле (стрелка) и крупная рабдомиома (R) сердца (А); МРТ в коронарной плоскости через головной мозг плода, наблюдается кортикальный бугорок (головки стрелок) и субэпендимальная гамартома (стрелка) (Б).

Flair: гиперинтенсивный сигнал от кортикальных бугорков, областей поражения белого вещества которые становятся более отчетливые с возрастом, возможна дифференцировка кистозной трансформации как в кортикальных бугорках, так и белом веществе. Субэпендимальные узлы изо- гипоинтенсивны в зависимости от степени кальцификации. СЭГА имеет неоднородный МРС в области отверстий Монро с тенденцией к увеличению и формированию моновентрикулярной окклюзионной гидроцефалии.

Рис. 11. Изображения FLAIR в аксиальной реконструкции: наблюдаются множественные гиперинтесивные участки, характерные для кортикальных бугорков с наличием кистозной трансформации в одном из них (стрелка) (А); выявляются кальцифицированные субэпендимальные узлы (узкие черные стрелки), кортикальные бугорки (изогнутые стрелки), небольшие кисты белого вещества (узкие белые стрелки) и крупная субкортикальная (широкая белая стрелка) (Б); визуализируется субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома (широкая стрелка), множественные кортикальные бугорки (изогнутая стрелка) и множественные мелкие кистозные изменения белого вещества головного мозга (узкие стрелки) схожие по сигнальным характеристикам с цереброспинальной жидкостью (В).

DWI: в эпилептогенных бугорках может наблюдаться увеличение диффузии.

Рис. 12. ADC в аксиальной реконструкции: выявляется участок увеличения диффузии в левой теменной доле (стрелка).

T1+C: Контрастное усиление субэпендимальных узлов более четко определяется на МРТ чем на КТ, из них контрастируется 30-80% от общего количества. В случае увеличения субэпендимального узла в области отверстия Монро (>20%) или если его размеры составляют более 1.2 см следует заподозрить субэпендимальную гигантоклеточную астроцитому.

Рис. 13. Т1-ВИ +С FS в аксиальной реконструкции: определяется усиленной контрастное усиление субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомы (широкая стрелка), субэпендимальные узлы контрастируются более умерено (изогнутые стрелки) (А); MP-RAGE +C, гетерогенное интенсивное контрастное усиление субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомы (стрелка) (Б).

Рис. 14. Т1-ВИ +С в аксиальной реконструкции: умеренное узловое контрастное усиление (стрелка) гамартомы сетчатки правого глазного яблока.

SWI: четко выявляются кальцифицированные субэпендимальные узлы в виде гипоинтенсивных округлых образований.

Рис. 15. SWI в аксиальной плоскости: выявляется «свечение» кальцифицированных субэпендимальных узлов (стрелки).

МР-спектроскопия: в бугорках и субэпендимальных узлах определяется снижение соотношения N-ацетиласпартата к креатину и увеличение соотношения миоинозитола к креатину.

МР-ангиография: в редких случаях возможно образование аневризм, очень редко может сочетаться с болезнью мойя-мойя.

 

Дифференциальный диагноз

1. Фокальная кортикальная дисплазия;
2. X-сцепленная субэпендимальная гетеротопия серого вещества;
3. Синдром TORCH.

Пример описания

Описательная часть: В стенках боковых желудочках, субэпендимально, определяется наличие нескольких (5) образований округлой формы, с четкими, ровными контурами, размерами от … см до … см, смешанным изо-гипоинтенсивным сигналом по Т2, без признаков ограничения диффузии в режиме DWI, перифокального отека и определяемого масс-эффекта.

Отмечается нечеткость дифференцировки серого и белого вещества в извилинах лобных и теменных долей с повышением сигнала по Т2 и Flair в субкортикальных отделах белого вещества, размерами от … см до … см, без признаков ограничения диффузии, отека и масс-эффекта.

Выявляются линейные участки повышения сигнала белого вещества по Т2, Flair расположенные радиально, с четкими, ровными контурами, размерами от … см до … см, без признаков ограничения диффузии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: МР-картина немногочисленных субэпендимальных узлов боковых желудочков, нечеткости дифференцировки серого и белого вещества извилин лобных и теменных долей с наличием структурной неоднородности прилежащего субкортикального и глубокого белого вещества (МР-семиотика характерна для комплекса туберозного склероза).

Список использованной литературы и источников

1. Brain imaging with MRI and CT: an image pattern approach / [edited by] Zoran Rumboldt et al. 1^st edition. Cambridge University Press, New York, 2012. – P. 415. ISBN: 978-0-521-11944-3.
2. Development Neuropathology / [edited by] Homa Adle-Biassette, Brian N. Harding, Jeffrey A. Golden. 2^nd edition. John Wiley & Sons Ltd. Hoboken, NJ, 2018. – P. 546. ISBN: 9781119013099.
3. Diagnostic imaging. Brain / [edited by] A. Osborn, Karen L. Salzman, and Miral D. Jhaveri. 3^rd edition. Elsevier. Philadelphia, 2016. – P.1213. ISBN: 978-0-323-37754-6.
4. Magnetic resonance imaging of brain and spine / [edited by] Skott W. Atlas. 5^th edition. Walters Kluwer. Philadelphia, 2017. – P.2257. ISBN: 978-1-469-87320-6.
5. MR Neuroimaging: Brain, Spine, Peripheral Nerves / [edited by] Michael Forsting, Olav Jansen. 2^nd edition. Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart, 2017. – P.582. ISBN: 978-3-13-202681-0.
6. Osborn’s brain / [edited by] A. Osborn. 2^nd edition. Elsevier. Philadelphia, 2017. – P.1372. ISBN: 978-0-323-47776-5.
7. Pediatric neuroimaging / [edited by] A. James Barkovich, Charles Raybaud. 5^th edition. Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer. Philadelphia, 2012. – P. 1125. ISBN: 978-1-60547-714-5.