Мукополисахаридозы

Мукополисахаридозы – мультисистемные, прогрессирующие лизосомальные болезни накопления, которые возникают вследствие мутации генов кодирующих лизосомальные гидролазы, вследствие чего ингибируется процесс деградации мукополисахаридов, с последующим их накоплением в различных тканях.

Классификация

Типы мукополисахаридозов:

IH (Гурлера) – дефицит альфа-L-идуронидазы;

IS (Шейе) - дефицит альфа-L-идуронидазы;

IH/S (Гурлера-Шейе) - дефицит альфа-L-идуронидазы;

IIА (Хантера А) – дефицит L-сульфоидуроната сульфатазы;

IIB (Хантера B) – отсутствие L-сульфоидуроната сульфатазы;

IIIA (Санфилиппо А) – дефицит гепаран N-сульфатазы;

IIIB (Санфилиппо В) – дефицит альфа-N-ацетил-глюкозаминидазы;

IIIC (Санфилиппо С) – дефицит ацетил-КоА: альфа-глюкозаминид- ацетилтрансферазы;

IIID (Санфилиппо D) – дефицит N-ацетилглюкозамин-6-сульфатазы;

IVA (Моркио А) – дефицит N-ацетилгалактозамин-6-султфат сульфатазы;

IVB (Моркио B) – дефицит бетта-галактозидазы;

VI (Марото-Лами) -дефицит арилсульфатазы B;

VII (Слая) – дефицит бетта-глюкоронидазы;

IX – дефицит гиалуронидазы.

Патогенез

Все мукополисахаридозы имеют аутосомно-рецессивное наследование помимо болезни Хантера, имеющего X-сцепленное рецессивное наследование.

Макроскопические изменения при мукополисахаридозах характеризуются выраженным вовлечением мезенхимального компонента, в том числе лептоменингеальные структуры, потенциально нарушая поток ЦСЖ от желудочков к субарахноидальным пространствам, в результате формируя обструктивную гидроцефалию. Также утолщаются лептоменингеальные оболочки в субарахноидальных пространствах, утолщается твердая мозговая оболочка, что может уменьшать ширину позвоночного канала с последующей компрессией спинного мозга. Расширяются периваскулярные пространства Вирхова-Робина, нерезкое расширение периваскулярных пространств в белом веществе возможно и у здоровых детей, однако их расширение в мозолистом теле патогномонично для мукополисахаридозов. Увеличение хориоидальных сплетений может возникать от тяжелой лизосомальной вакуолизации в стромальных клетках.

Рис. 1. Схематичное изображение, расширение периваскулярных пространств в белом веществе и мозолистом теле (стрелка).

Основной гистологической характеристикой заболевания является широко распространенная лизосомальная вакуолизация и соответственно внутрицеллюлярная вакуолизация мезенхимальных клеток внутри и вне нервной системы представляющая патологические процессы накопления, включая муральные клетки артерий головного мозга и экстрацеребральных артерий. В нейроэктодермальных клетках и частично в нейронах может встречаться дополнительный тип несосудистого лизосомального накопления. При длительном течении заболевания возникает увеличение количества липопигментов внутри нейронов, особенно при МПС III типа. Нейрональное накопление может быть более выраженным в сером веществе вне коры головного мозга, включая нейроны спинного мозга. Встречается поражение перикариона и проксимальных сегментов аксонов. Впоследствии возникает глиоз и потеря нейронов, их степень и скорость развития зависит от тяжести мукополисахаридоза.

Рис. 2. Гистологическое изображение, расширенные периваскулярные пространства (широкие стрелки).

Эпидемиология

Болезнь Гурлера диагностируется чаще в возрасте 6-24 месяцев жизни, является самой тяжелой формой из мукополисахаридозов I типа с ожидаемой продолжительностью жизни обычно менее 10 лет. Болезнь Гурлера-Шейе обычно устанавливается в возрасте 3-8 лет, является менее тяжелой формой с продолжительностью жизни более 20 лет. Болезнь Шейе манифестирует в возрасте старше 5 лет, это наиболее легкая форма заболевания из МПС I типа, частота их встречаемости составляет 1:100 000.

Болезнь Хантера возникает в 1 случае на 140 000-160 000 родившихся мальчиков, разделяется на тяжелую форму (IIA) с ожидаемой продолжительностью жизни 10-15 лет и IIB – 20-40 лет. Диагностируется в зависимости от тяжести симптомов в пределах 18 мес-4 лет жизни.

Болезнь Санфилиппо A-D возникает в случае 1 на 70 000-90 000, тяжесть зависит от степени недостаточности энзима и может быть различна при каждой форме. Больные с тяжелой формой заболевания выживают в течение 20-40 лет при установленном диагнозе в первые несколько лет жизни, значительно выше выживаемость при менее тяжелых формах 40-70 лет, сам диагноз ставится чаще уже во взрослом возрасте.

Две формы болезни Моркио (А, В) встречаются в соотношении 1:200 000, обычно диагноз ставится в 1-3 года, тяжесть также различна внутри двух форм, при тяжелой форме выживают в течение 2-3 лет, для умеренных значительно больше - 60-70 лет.

Болезнь Марото-Лами ставится в возрасте 2-3 лет, ожидаемая продолжительность жизни более 20 лет, частота - 1:240 000 – 300 000.

При тяжелой форме болезни Слая младенцы не проживают более нескольких месяцев, при менее тяжелых форма диагноз ставится до 7 лет, а продолжительность жизни может составлять уже 20-40 лет.

Описан только несколько подтвержденных случаев МПС IX типа с дефицитом гиалуронидазы, вследствие этого невозможно установить средний возраст манифестации и границы ожидаемой продолжительности жизни.

Визуализация

Рентгенография, УЗИ, МСКТ, МРТ.

Клинические проявления

При болезни Гурлера возникает множественный дизостоз, органомегалия значимое запаздывание в ментальном развитии (корреляции между МР-проявлениями и ментальной ретардацией не выявлено), помутнение роговицы, гирсутизм, снижение роста, возможен стеноза митрального клапана, возникновение кардиомегалии.

Болезнь Шейе проявляется малоподвижностью суставов, помутнением роговицы, потерей слуха при нормальном или нерезко замедленном интеллектуальном развитии, возможны сопутствующие изменения в сердечно-сосудистой системе в виде стенозов митрального и аортального клапанов, коарктации аорты.

Изменения при болезни Хантера включают в себя лицевые скелетные дизморфии, множественный скелетный дизостоз, утолщение кожи с развитием сгибательных контрактур, органомегалия, прогрессирующее отставание в ментальном развитии, дорзолюмбальный кифоз, вовлечение клапанов сердца в виде их утолщения, развития сердечной недостаточности, обструктивные изменения аэродигестивного тракта различной степени выраженности, грыжи передней брюшной стенки.

При различных вариантах болезни Санфилиппо развиваются тяжелые дегенеративные процессы ЦНС и поведенческие изменения в виде гиперактивности, инсомнии, агрессивной реакции на страх, деменции. Также при заболевании выявляются лицевые дисморфизмы, минимальное помутнение роговицы, умеренная тугоподвижность суставов, гепатоспленомегалия.

Болезнь Моркио А включает в себя скелетно-мышечные изменения, гипермобильность суставов, кардиомиопатии с последующей сердечной недостаточностью, деформации грудной клетки и уменьшение просвета трахеи с развитием рецидивирующих пневмоний, минимальным помутнением роговицы, псевдоэкзофтальмом, одонтоидной гипоплазией. Интеллектуальное развитие не затронуто.

Клинические проявления Моркио Б состоят из деформации грудной клетки, низкого роста, шейной миелопатии, помутнения роговицы. Интеллектуальное развитие, как и при болезни Моркио А, не затронуто.

Болезнь Макото-Лами проявляется укорочением пястных костей, тугоподвижностью суставов, снижением роста, потерей зрения вплоть до слепоты в тяжелых случаях, потерей слуха, гепатоспленомегалией, грыжеобразованием, миелопатией в виде парестезии, болевых ощущений. Пациенты могут страдать недержанием мочи и кала. Также в патологический процесс вовлекаются клапаны левых отделов сердца, возможно развитие эндокардиального фиброэластоза.

Болезнь Слая может иметь как минимальные, так и тяжелые клинические проявления. Проявляется краниофациальными дисморфизмами, помутнением роговицы, низким ростом, кифозом, кифосколиозом, гепатоспоеномегалией, нерезким снижением интеллекта, артериальной фиброзно-мышечной дисплазией, аортальной регургитацией и левожелудочковой недостаточностью.

При мукополисахаридозе IX типа возникают периартикулярные массы и утолщение кожи со спонтанным разрешением, небольшое уменьшение роста, умеренные лицевые дисморфии.

Лучевая диагностика

Рентгенография

Основное применение рентгенографии при мукополисахаридозах в установлении патологических изменений костной системы.

При болезни Гурлера возникает множественный дизостоз в виде краниофациальных нарушений: долихоцефалии, макроцефалии, раннее закрытие сагиттального и лямбдовидного швов, уменьшение орбит, увеличение турецкого седла с формированием его J-образной формы, расширение и укорочение нижней челюсти, изменениями позвонков виде укорочения их передне-заднего размера, относительное удлинение ножек, нарушением развития зубовидного отростка с подвывиха С1 относительно С2 позвонка, также встречается подвывих С3 относительно С4 позвонка. Происходит утолщение и укорочение ключиц, расширение ребер, утолщение и элевация лопатки со слабым развитием суставной ямки. Происходит расширение трубчатых костей в средних отделах, варусная деформация шейки плечевой кости. Уменьшение крыльев подвздошных костей, плохо сформированы и утолщены лобковые и седалищные кости. Утолщение диафизов пястных костей, а также проксимальных и средних фаланг пальцев, их укорочение, уменьшение запястных костей. Фаланги пальцев ног, плюсневые и предплюсневые кости менее изменены по сравнению с костями кистей.

Изменения костной системы при болезнях Шейе и Гурлера-Шейе сходны с проявлениями болезни Гурлера, кроме этого при болезни Шейе возникают не только деформационные, но и кистозные изменения в костях пястья, запястья, плюсны, предплюсны и некоторых других костях, появляются диспластические изменения головок бедренных костей, расширение как ребер, так и ключиц.

Диспластические изменения костей при болезни Хантера схожи с болезнью Гурлера, но менее выражены и прогрессируют гораздо медленнее, помимо этого возникают патологические переломы на фоне костной резорбции.

При всех типах болезни Санфилиппо диспластические изменения в костях более умеренные чем при болезни Гурлера, тела позвонков грудного и поясничного отделов имеют как прямоугольную, так и овоидную форму, крылья подвздошных костей расширены, головки бедренных костей уменьшены в размерах, трубчатые кости рук плохо моделированы, утолщение периоста и трабекул длинных трубчатых костей.

При болезни Моркио А выявляется долихоцефалия, недоразвитие ячеек сосцевидных отростков, уплощение или вогнутость мыщелков нижней челюсти, платиспондилия, маленький зубовидный отросток второго шейного позвонка, атлантоаксиальный подвывих с последующим сужением позвоночного канала, формируется килевидная грудная клетка, тораколюмбальный кифоз за счет гипоплазии тел позвонков, асептический некроз головок бедренных костей. При длительном течении заболевания выявляется расширение диафизов с неровностью эпифизов и метафизов длинных трубчатых костей. Уменьшение и неровность запястных костей, дистальные концы 2-4 пястных костей закруглены, фаланги и пястные кости 1 и 5 пальцев относительно утолщены. Проявления со стороны костей при болезни Моркио Б схожи с Моркио А, но имеют умеренные проявления.

Болезнь Марото-Лами характеризуется различной степенью тяжести множественного дизостоза, что включает в себя: долихоцефалию, увеличение турецкого седла, преждевременное закрытие костных швов черепа, увеличение отверстий эмиссарных вен, уменьшение ветвей нижней челюсти, позвонки имеют овальную или пулевидную форму, кифотическая деформация в нижнем грудном и верхнем поясничном отделах. Наблюдается элевация лопатки с уменьшением её в размерах, гипоплазия суставной губы, расширение грудинных концов ключицы, неровность и недоразвитие крыши вертлужных впадин, асептический некроз головок бедренных костей. Расширение диафизов длинных костей.

Болезнь Слая имеет более выраженные проявления при ранней манифестации и менее выраженные при поздней. Наблюдается J-образное турецкое седло, платиспондилия, расширение трубчатых костей, нарушение оссификации запястных и плюсневых костей, а также атланто-аксиальная нестабильность.

МПС IX не имеет рентгенологических проявлений.

Рис. 3. Рентгенография костей таза в передней прямой проекции, расширение крестцово-седалищной вырезки, сужение верхних отделов вертлужной впадины (стрелка), подобные изменения могут встречаться среди большинстве типов мукополисахаридозов.

Рис. 4. Рентгенография поясничного отдела позвоночника у пациента с болезнью Хантера в боковой проекции, гипоплазия передних отделов тела L1 позвонка (стрелка) с формированием тораколюмбального кифоза (А), рентгенография органов грудной клетки в передней прямой проекции пациента с болезнью Хантера, билатеральное утолщение ключиц (широкие черные стрелки), гипоплазия суставной губы (широкие белые стрелки), ребра имеют форму весла с сужением в медиальных (узкие стрелки) и расширением в передне-боковых отделах (изогнутые стрелки) (Б).