Синдром Целлвегера

Синдром Целлвегера (Цереброгепаторенальный синдром) – это аутосомно-рецессивное заболевание характеризующееся нарушением биогенеза пероксисом и ведущее к ряду тяжелых неврологических нарушений.

Спектр синдрома Целлвегера: синдром Целлвегера + неонатальная адренолейкодистрофия + инфантильная форма болезни Рефсума.

Классификация

Нейропероксисомные нарушения:

  • Нарушения биогенеза пероксисом с наличием морфологических изменений (Группа А);
  • Пероксисомные нарушения бетта-оксидазы (Группа B);
  • Ризомелическая точечная хондродисплазия 1, 2 и 3 типов (Группа С);
  • Остальные заболевания (изменения на МРТ не специфичны) (Группа D).

Нарушения биогенеза пероксисом с наличием морфологических изменений (группа А пероксисомных патологий):

  1. Синдром Целлвегера;
  2. Неонатальная адренолейкодистрофия;
  3. Инфантильная форма болезни Рефсума.

Патогенез

Нарушение биогенеза пероксисом обусловлено мутациями в одном из 16 PEX протеинов (пероксины) кодируемые соответствующими PEX генами. Самая тяжелая форма спектра синдрома Целвегера который охватывает 80% всех случаев и характеризуется полным отсутствием пероксисом.

Проявления синдрома Целлвегера возникают как последствие широкого спектра биохимических нарушений включая снижение катаболизма очень длинных цепей жирных кислот, промежуточных продуктов желчной кислоты, пристанной и фитановой кислоты

При синдроме Целлвегера возникают аномалии церебрального неокортекса в виде пахигирии или полимикрогии вследствие нарушения нейрональной миграции. Макроскопически определяется обесцвечивание белого вещества, расширение и/или истончение извилин, а также уменьшение объёма головного мозга. При синдроме Целлвегера может наблюдаться уникальная комбинация билатеральных симметричных изменений извилин в области Сильвиевой щели в виде пахигирии расположенной медиально и полимикрогирии расположенной латерально. Остальные участки пахигирии и полимикрогирии имеют различную локализацию. В субэпиндемальной области образуются герминолитические кисты. Возможно выявление очагов субкортикальной гетеротопии и гипоплазии мозжечка.

Рис. 1. Макропрепараты головного мозга при синдроме Целвегера: пахигирия в медиальных отделах лобной доли (черная стрелка) и расположенная более латеральной микрогирия в области Роландовой борозды (А); определяется пахи- и полимикрогиярия (стрелки) со слабым развитием борозд (Б).

Рис. 2. Гистологический препарат, определяются ШИК-позитивные макрофаги с липидными цитосомами при синдроме Целвегера (А); цитоплазматические тела с бледными мембранами в макрофагах при синдроме Целвегера (Б).

Эпидемиология

Нарушение биогенеза пероксисом встречается в 1 из 20 000 – 100 00 случаев среди новорожденных и в отличии от X-сцепленной адренолейкодистрофии не имеет предрасположенности к определенному полу.

Наиболее часто выявляется при рождении, заболевание в таком случае имеет тяжелую форму, умеренная степень проявления симптомов наблюдается при начале заболевания до 6 месяцев жизни, редко манифестирует во взрослом возрасте. При тяжелой форме летальный исход наступает до 3 месяцев, при умеренной форме возможная ожидаемая продолжительность жизни больше 20 лет.

Визуализация

МРТ, МР-спектроскопия.

Клинические проявления

Наиболее распространенные симптомамы: выраженная гипотония, задержка психомоторного развития и судороги, а также дисморфические черты лица, широкие роднички и швы, высокий лоб. К другим симптомам относится гепатомегалия, увеличение ферментов печени, пигментный ретинит, нистагм, катаракта или атрофия зрительных нервов. При рождении у детей выявляются низкие баллы по шкале Апгар.

Лучевая диагностика

МРТ-семиотика

Т1-ВИ: микрогирия, пахигирия, герминолитические кисты (в области отверстий Монро), уменьшение сигнала от белого вещества, также встречается гипоплазия мозжечка и очаги гетеротопии. Возможно симметричное повышение сигнала от бледных шаров при наличии гипербилирубинемии;

Рис. 3. T1-ВИ в аксиальной реконструкции, определяются герминолитические кисты в области отверстий Монро с обеих сторон (стрелки), уменьшение извилин с недоразвитием борозд (головки стрелок) с обеих сторон (Б).

Т2-ВИ/Т2 Flair: микрогирия, пахигирия, герминолитические кисты, повышение сигнала от белого вещества, также встречается гипоплазия мозжечка и очаги гетеротопии;

Рис. 4. Т2-ВИ во фронтальной реконструкции, специфичные проявления синдрома Целвегера в виде герминолитической кисты (прямая стрелка) в области отверстия Монро и микрогирия (изогнутые стрелки) (А). Т2-ВИ в аксиальной реконструкции, повышение МРС в белом веществе (прямая стрелка) и полимикрогирия (изогнутые стрелки) (Б).

Рис. 5. Т2-ВИ во фронтальной реконструкции, множественные участки симметричной полимикрогии в задних отделах Сильвиевых борозд (черные стрелки), гипоплазия мозжечка (белая стрелка) (А). Т2-ВИ в аксиальной реконструкции, симметричное уменьшение борозд лобных долей (белые стрелки), сравнительно более мелкие извилины в области Сильвиевых борозды (черные стрелки) (Б).

Рис. 6. T2 Flair в аксиальной реконструкции, гипоинтенсивные герминолитические кисты в области отверстий Монро (стрелки) (А); Т2-ВИ в аксиальной реконструкции, полимикрогирия в области Сильвиевых борозд (белые стрелки) (Б).

DWI: измененные отделы не ограничивают диффузию;

T1+C: в большинстве случаев нет признаков накопления контрастного препарата, но в некоторых случаях возможно его накопление в кортикоспинальных трактах на уровне ствола мозга;

МР-спектроскопия: уменьшение NAA (N-ацетиласпартата), увеличение Cho (холина); пики липидов на 0,9 и 1,33 ppm.

Рис. 7. Данные МР-спектроскопии, наблюдается значимое увеличение холина и уменьшение N-ацетиласпартата.

Дифференциальный диагноз

  1. Врожденная цитомегаловирусная инфекция
  2. Нарушения нейрональной миграции;
  3. Болезни с нарушением пероксисомальной бетта-оксидазы;
  4. Синдром псевдо – TORCH.

Пример описания

Описательная часть: Визуализируются преимущественно симметричные участки уменьшения извилин и нарушения архитектоники кортикального серого вещества в виде укорочения борозд в области задних отделов Сильвиевых борозд, а также зон утолщения извилин в верхних отделах лобных долей, без масс-эффекта, признаков ограничения диффузии в режиме DWI и патологического накопления контрастного препарата.

В области отверстий Монро с обеих сторон выявляются симметрично расположенные жидкостные включения с тонкими стенками, четкими, ровными контурами, размерами … см справа и … см слева (с учетом локализации и МР-семиотики более специфично для герминолитических кист).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: МР-картина единичных жидкостных включений в области отверстий Монро (susp. герминолитические кисты), полимикрогирии в области задних отделов Сильвиевых щелей, пахигирии в верхних отделах лобных долей (МР-семиотика более специфична для синдрома Целвегера).

Список использованной литературы и источников

  1. Development Neuropathology / [edited by] Homa Adle-Biassette, Brian N. Harding, Jeffrey A. Golden. 2nd edition. John Wiley & Sons Ltd. Hoboken, NJ, 2018. – P. 546. ISBN: 9781119013099.
  2. Diagnostic imaging. Brain / [edited by] A. Osborn, Karen L. Salzman, and Miral D. Jhaveri. 3rd edition. Elsevier. Philadelphia, 2016. – P.1213. ISBN: 978-0-323-37754-6.
  3. Diagnostic imaging: Pediatric Neurology / [edited by] A. James Barkovich, Bernadette L. Koch, and Kevin R. Moore 2nd edition. Elsevier. Philadelphia, 2015. – P.1056. ISBN: 978-1-931884-85-3.
  4. Osborn’s brain / [edited by] A. Osborn. 2nd edition. Elsevier. Philadelphia, 2017. – P.1372. ISBN: 978-0-323-47776-5.
  5. Pediatric neuroimaging / [edited by] A. James Barkovich, Charles Raybaud. 5th edition. Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer. Philadelphia, 2012. – P. 1125. ISBN: 978-1-60547-714-5.
  6. Pediatric neuroimaging / [edited by] A. James Barkovich, Charles Raybaud. 6th edition. Wolters Kluwer. Philadelphia, 2018. – P. 1298. ISBN: 9781496337238.