X-сцепленная адренолейкодистрофия

X-сцепленная адренолейкодистрофия – генетическое пероксисомное заболевание с поражением головного мозга и/или периферической нервной системы демиелинизирующего характера, с возможным развитием недостаточности надпочечников.

Старые названия заболевания: болезнь Шильдера и «меланодермический тип лейкодистрофии» - эти термины использовались прежде, чем было распознано вовлечение надпочечников.

Классификация

Фенотипы заболевания у мужского пола:

1. Церебральная (средняя степень выраженности) без адреномиелонейропатии – 45% случаев;
2. Церебральная (тяжелая степень) без адреномиелонейропатии – 2-3% случаев;
3. Чистая адреномиелонейропатия – 35% случаев;
4. Адреномиелонейропатия без структурных изменений головного мозга – 15% случаев;
5. Мозжечковая форма – 2-3% случаев;
6. Адиссоновская форма – 20% случаев;
7. Асимптоматическая – часто встречается до 4 лет, редко после 40 лет.

Фенотипы заболевания у женского пола:

1. Асимптоматическая - ~50% случаев, частота уменьшается с возрастом, большинство женщин младше 30 лет имеет эту форму заболевания;
2. Легкая степень миелонейропатии – частота возникновения повышается с возрастом, ~30% случаев заболевания у женщин старше 40 лет;
3. Средняя или тяжелая степень миелонейропатии – частота повышается с возрастом, ~15% случаев у женщин старше 40 лет;
4. Церебральная форма - ~2%;
5. Клинические проявления недостаточности надпочечников – 1%.

Патогенез

X-сцепленная адренолейкодистрофия является наследственным нарушением метаболизма пероксисом. Пероксисомы являются распространёнными органеллами, участвующими в катаболических процессах. Изменения метаболизма пероксисом при адренолейкодистрофии происходят по причине дефицита ацил-КоА синтетазы, что приводит снижению бетта-окисления очень длинных цепей жирных кислот. Жирные кислоты аккумулируются в белом веществе, обуславливая тяжелую воспалительную демиелинизацию. Аксональная дегенерация в области задней черепной ямки и спинном мозге также типична для заболевания.

Генетически заболевание обусловлено мутациями в гене ABCD1, который располагается в Хq28. Описано более 500 мутаций гена ABCD1, однако нет выявленной корреляции между точкой мутации и фенотипом. В норме хромосома Xq28 кодирует белок пероксисомальных мембран, также известный, как транспортный протеин АТФ-азы. При нарушении работы транспортного протеина уменьшение транспортировки очень длинных цепей жирных кислот в мембраны пероксисом, в дальнейшем при их значительной аккумуляции начинается воспаление и аксонопатия, обычно нормальные клетки головного мозга защищаются при помощи плазмогенов (структурных фосфолипидов нервной ткани), однако мутации в гене ABCD1 в большинстве случаев также приводят к повреждению плазмогенов.

Макроскопически определяется атрофия головного мозга и размягчение белого вещества.

Рис. 1. Изображение аутопсии во фронтальной реконструкции, внутренняя зона с некрозом и астроглиозом (прямая тонкая стрелка), промежуточная зона демиелинизации и воспаления (широкие стрелки), наружная зона демиелинизации (изогнутая стрелка) (А); схематичное изображение в аксиальной реконструкции, внутренняя зона с некрозом и астроглиозом (прямая тонкая стрелка), промежуточная зона демиелинизациии воспаления (широкие стрелки), наружная зона демиелинизации (изогнутая стрелка) (Б).

На микроскопических препаратах выявляется астроглиоз и полная потеря миелина с его сохранением в области U-волокон. В областях потери миелина выявляется три четко отграниченных зоны. Внутренняя зона состоит из некротического ядра демиелинизации с астроглиозом, ±Са²⁺. Промежуточная зона состоит из демиелинизации и периваскулярного воспаления. В периферической зоне развивается демиелинизация без воспалительных изменений. Некоторые авторы описывают наличие четвертой зоны с начинающейся демиелинизацией.

 

Рис. 2. Гистологические изображения с окраской гематоксилин эозином, демиелинизация белого вещества головного мозга при адренолейкодистрофии с наличием множественных периваскулярных лимфоцитов (черная стрелка) и макрофагов (синяя стрелка).

Эпидемиология

 

Х-сцепленная адренолейкодистрофия является наиболее частым заболеванием среди дефицитов одного протеина или энзима в детском возрасте. Чистота 1 к 20 000 – 50 000.

Визуализация

МСКТ, МРТ, МР-спектроскопия, МР- трактография, ОФЭКТ, ПЭТ.

Клинические проявления

Церебральная форма со средней тяжестью симптомов без адреномиелонейропатии у мужского пола проявляется обычно в возрасте от 3-10 лет до 21 года с изменения поведения, снижения успеваемости в школе и постепенным развитием деменции.

Церебральная форма с тяжелой симптоматикой без адреномиелонейропатии у мужского пола возникает в возрасте от пяти лет до подросткового возраста, прогрессирует поведенческий, когнитивный и неврологический (эпилепсия, потеря зрения, голоса, бульбарный паралич) дефицит. Часто приводит к полной потери самостоятельности в течение 3 лет с последующим летальным исходом.

Чистая адреномиелонейропатия у мужчин – пик возникновения в 28±9 лет с возникновением парапареза, недостаточностью сфинктеров, нарушением чувствительности, координации, болью и импотенцией. Заболевание прогрессирует в течение десятилетий. Первично поражает спинной мозг с минимальным или полным отсутствием воспалительного ответа.

Адреномиелонейропатия с вовлечением спинного мозга, как и в предыдущем случае, возникает у мужчин в возрасте 28±9 лет. Симптоматика схожа с чистой адреномиелонейропатией с присутствием деменции, поведенческих изменений, психозов, эпилепсии, афазии, потери зрения, бульбарного паралича.

Мозжечковая форма – у мужчин проявляется вовлечением мозжечка и ствола мозга в подростковом или взрослом возрасте, манифестирует с атаксии, краниальной нейропатии, или изменений в длинных трактах с соответствующей симптоматикой.

Форма с наличием недостаточности надпочечников – обычно у мужского пола развивается до 10 лет с проявлений недостаточности надпочечников без неврологических симптомов. Редко выявляются изменения на МРТ головного мозга.

Асимптоматичная форма не проявляется ни неврологическими симптомами, ни симптомами недостаточности надпочечников, у ~50% развивается симптоматика в течение 10 лет.

Форма с умеренной миелопатией проявляется у женщин в виде повышения рефлексов сухожилий, а также нарушениями чувствительности в дистальных отделах нижних конечностей, выраженная миелопатия напоминает адреномиелонейропатию, но возникает позже и проявления менее выражены.

Вовлечение головного мозга у женщин встречается очень редко в детском возрасте, но более часто в среднем возрасте и старше.

Клинические признаки недостаточности надпочечников у женского пола встречаются редко в любом возрасте.

Лучевая диагностика

КТ-семиотика

Визуализируется снижение плотности валика мозолистого тела и задних отделов белого вещества головного мозга, могут присутствовать участки кальцификации, вовлекающие белое вещество головного мозга. При исследовании с контрастным усилением выявляются участки патологического накопления контрастного препарата в промежуточных зонах.

Рис. 3. МСКТ в аксиальной реконструкции, гиподенсивный сигнал белого вещества (узкая стрелка) с симметричной кальцификацией (широкая стрелка).

МРТ-семиотика

Паттерны МРТ проявлений X-сцепленной адренолейкодистрофии:

1. Поражение белого вещества теменно-затылочных областей (быстро прогрессирует в случае наличия накопления контрастного препарата в промежуточной зоне, встречается в раннем возрасте;
2. Поражение белого вещества в области лобных долей (диагностические проявления схожи с первым паттерном);
3. Вовлечение кортикоспинальных трактов (встречается во взрослом возрасте, медленно прогрессирует);
4. Кортикоспинальных трактов и белого вещества головного мозга (встречается в подростковом возрасте, медленнее прогрессирует);
5. Поражаются как теменно-затылочные области, так и лобные доли (преимущественно в детском возрасте, развивается очень быстро).

Т1-ВИ: гипоинтенсивный сигнал от поражённого белого вещества, атрофические изменения спинного мозга при адреномиелонейропатии.

Т2-ВИ/T2 Flair: неоднородный преимущественно гиперинтенсивный сигнал от поражённого белого вещества.

Наиболее частый порядок поражения структур головного мозга при классической детской адренолейкодистрофии: валик мозолистого тела -> перитригональное белое вещество -> кортикоспинальные тракты/свод/комиссуральные волокна/зрительные и слуховые пути.

Рис. 4. T2 Flair в аксиальной проекции, гиперинтенсивный сигнал в валике мозолистого тела (белая стрелка) (А); мелкие участки гиперинтенсивного сигнала в перитригональном белом веществе (стрелки) (Б).

Рис. 5. Т2 Flair в аксиальной проекции, симметричный гиперинтенсивный сигнал от кортикоспинальных трактов (узкая стрелка) на уровне внутренней капсулы (А), симметричный гиперинтенсивный сигнал от кортикоспинальных трактов (широкая стрелка) на уровне ножек мозга (Б).

Рис. 6. T2 Flair в аксиальной проекции, гиперинтенсивный МРС в латеральных отделах моста (стрелка) (А), крупные участки гиперинтенсивного сигнала (стрелка) в обеих гемисферах мозжечка (Б).

Рис. 7. T2-ВИ в аксиальной проекции, симметричные гиперинтенсивные участки в белом веществе теменно-затылочных областей (стрелки) (А), Т2 Flair в коронарной реконструкции, гиперинтенсивный сигнал внутренней зоны (изогнутые стрелки), изоинтенсивный сигнал промежуточной зоны (широкие стрелки), гиперинтенсивный сигнал поверхностной зоны (узкие прямые стрелки).

Рис. 8. T2-ВИ в аксиальной проекции, атипичный вариант проявления адренолейкодистрофии в виде гиперинтенсивных сигналов в колене мозолистого тела и прилежащего белого вещества головного мозга (белые стрелки) (А), крупные симметричные участки диффузно поражающие белое вещество лобных долей (узкая стрелка) с распространением в области базальных ядер (широкая стрелка) (Б).

DWI: ограничение диффузии в активно вовлеченном белом веществе, повышается хронической стадии поражения;

Рис. 9. DWI, симметричные участки ограничения диффузии в теменно-затылочных областях (стрелка).

МР-трактография: уменьшение комиссуральных волокон, увеличение изотропной диффузии и снижение фракционной анизотропии в белом веществе головного мозга;

Рис. 10. МР-трактография в аксиальной проекции, потеря комиссуральных волокон, пересекающих валик мозолистого тела (стрелка).

T1+C: может отсутствовать, контрастное усиление возникающее в промежуточной зоне сильно коррелирует с прогрессировавшем заболевания.

Рис. 11. T1-ВИ+С в аксиальной проекции, кольцевидные участки гиперинтенсивного контрастного усиления промежуточной зоны (широкие стрелки), гипоинтенсивный сигнал кнутри от промежуточной зоны (изогнутые стрелки) (А); Т1-ВИ+С во фронтальной реконструкции, участки накопления контрастного препарата в зоне активного воспаления и демиелинизации (широкие стрелки) (Б).

МР-спектроскопия:

Рис. 12. Двухпроекционная карта МР-спектроскопии (А), определяется высокий холин, низкий креатин и NAA в перитригональных регионах (воксели 37, 41, 44, 48) и общее снижение уровня метаболизма в валике мозолистого тела (воксели 38-40 и 45-47) (Б).

Рис. 13. Двухпроекционная карта МР-спектроскопии (А), изменения в колене и прилежащем белом веществе в виде повышения холина и снижения NAA (воксели 1-8), изменений в валике мозолистого тела и перитригональном белом веществе не выявлено (воксели 9-21) (Б).

ОФЭКТ: увеличение регионального церебрального кровотока в зонах с накоплением контраста.

ПЭТ: наблюдается гипометаболизм в затылочных долях.

Дифференциальный диагноз

1. Неонатальная гипогликемия;
2. Болезнь Александера;
3. Метахроматическая лейкодистрофия;
4. Лейкоэнцефалопатия с преимущественным поражением ствола мозга, спинного мозга и повышением уровня лактата;
5. Болезнь Краббе.

Пример описания

Описательная часть: В области теменно-затылочных областей с обеих сторон определяются преимущественно симметричные крупные участки неоднородных структурных изменений с наличием внутреннего гиперинтенсивного, промежуточного изоинтенсивного и наружного гиперинтенсивного МРС в режиме Т2, неоднородным гипоинтенсивным сигналом в режиме Т1, ограничением диффузии пораженной зоны в режиме DWI и наличием выраженного неоднородного накопления контрастного препарата в промежуточной зоне изменений.

Отмечается гиперинтенсивный МРС в области кортикоспинальных трактов с обеих сторон, без признаков перифокального цитотоксического или вазогенного отека и патологического накопления контрастного препарата.

В валике мозолистого тела наблюдается гиперинтенсивный МРС в режиме Т2 с признаками ограничения диффузии в режиме DWI, без патологического накопления контрастного препарата.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: МР-картина структурных изменений белого вещества теменно-затылочных областей, кортикоспинальных трактов с обеих сторон и валика мозолистого тела (учитывая МР – семиотику и характер накопления контрастного препарата более специфично для проявлений X-сцепленной адренолейкодистрофии).

Список использованной литературы и источников

1. Development Neuropathology / [edited by] Homa Adle-Biassette, Brian N. Harding, Jeffrey A. Golden. 2^nd edition. John Wiley & Sons Ltd. Hoboken, NJ, 2018. – P. 546. ISBN: 9781119013099.
2. Diagnostic imaging. Brain / [edited by] A. Osborn, Karen L. Salzman, and Miral D. Jhaveri. 3^rd edition. Elsevier. Philadelphia, 2016. – P.1213. ISBN: 978-0-323-37754-6.
3. Diagnostic imaging: Pediatric Neurology / [edited by] A. James Barkovich, Bernadette L. Koch, and Kevin R. Moore 2^nd edition. Elsevier. Philadelphia, 2015. – P.1056. ISBN: 978-1-931884-85-3.
4. Magnetic resonance imaging of brain and spine / [edited by] Skott W. Atlas. 5^th edition. Walters Kluwer. Philadelphia, 2017. – P.2257. ISBN: 978-1-469-87320-6.
5. MR Neuroimaging: Brain, Spine, Peripheral Nerves / [edited by] Michael Forsting, Olav Jansen. 2^nd edition. Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart, 2017. – P.582. ISBN: 978-3-13-202681-0.
6. Osborn’s brain / [edited by] A. Osborn. 2^nd edition. Elsevier. Philadelphia, 2017. – P.1372. ISBN: 978-0-323-47776-5.
7. Pediatric neuroimaging / [edited by] A. James Barkovich, Charles Raybaud. 5^th edition. LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS, a WOLTERS KLUWER. Philadelphia, 2012. – P. 1125. ISBN: 978-1-60547-714-5.